Было обнаружено, что белок, естественным образом продуцируемый в организме, подавляет метастазирование рака груди в моделях опухолей человека на животных. Исследователи под руководством Медицинского колледжа Бейлора также обнаружили, что высокий уровень этого белка, AKAP8, предсказывает лучшую выживаемость пациентов с раком груди.
Результаты, представленные в текущем выпуске журнала Nature Communications, показывают, что AKAP8 подавляет метастазирование, препятствуя выработке белков, которые способствуют метастатическому поведению в клетках, и предлагают стратегии, которые могут помочь в лечении метастатического рака в будущем.
"Наша лаборатория исследует клеточные механизмы, регулирующие метастазирование рака груди. В предыдущем исследовании мы представили первое доказательство того, что альтернативный сплайсинг, клеточный процесс, который позволяет клеткам переключаться между различными формами одного и того же белка, может функционально контролировать метастазирование опухоли," сказал автор-корреспондент д-р. Chonghui Cheng, доцент Центра груди им. Лестера и Сью Смит, молекулярной генетики и генетики человека, а также молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре.
Альтернативный сплайсинг – это естественный клеточный процесс, который помогает клеткам выполнять многие функции, такие как заживление ран и эмбриональное развитие. Посредством альтернативного сплайсинга клетки могут производить большое количество белков из ограниченного числа генов. Это все равно что собрать несколько разных нарядов, по-разному комбинируя ограниченное количество предметов одежды. У людей около 95 процентов всех генов обрабатываются посредством альтернативного сплайсинга. Совсем недавно было показано, что этот процесс также участвует в развитии рака.
В этом новаторском исследовании, которое принесло альтернативный сплайсинг в область исследований рака, Ченг и ее коллеги показали, что из двух различных форм белка CD44, которые могут быть продуцированы путем альтернативного сплайсинга, названных CD44s и CD44v, только первая способствовала образованию раковых клеток. выживание. Эти данные были подтверждены другими сообщениями о раке груди, а также о других типах рака.
В текущем исследовании исследователи дополнительно исследовали, как альтернативный сплайсинг способствует метастазированию рака, путем поиска белков, которые регулируют альтернативные события сплайсинга, связанные с метастазированием.
AKAP8 помогает удерживать клетки в неметастатическом состоянии
Ченг и ее коллеги скринировали клетки в поисках белков, функционирующих в качестве альтернативных модуляторов сплайсинга, которые предотвращают метастазирование клеток. Они определили набор белков, которые потенциально являются ключевыми для регуляции метастазирования опухоли, и сосредоточились на AKAP8.
"Мы изучали AKAP8 в модельных системах животных с метастатическим раком молочной железы раковых клеток пациентов-людей," Ченг сказал. "Мы обнаружили, что истощение белка AKAP8 в раковых клетках пациентов способствовало метастазированию рака молочной железы в этих моделях мышей. Кроме того, предоставление внешнего источника AKAP8 ингибировало метастазирование."
Взятые вместе, результаты подтверждают, что AKAP8 является важным регулятором альтернативных событий сплайсинга, связанных с метастазированием опухоли. Он не только способен прогнозировать исходы метастатического рака груди у пациентов, но также может подавлять прогрессирование метастатического рака груди на животных моделях.
Ченг и ее коллеги продолжили свои исследования, чтобы определить, как AKAP8 опосредует свои эффекты подавления метастазов. Они обнаружили, что, помимо модуляции альтернативного сплайсинга CD44, AKAP8 также регулирует альтернативный сплайсинг другого белка, называемого CLSTN1. В этом случае из двух форм CLSTN1, названных CLSTN1S и CLSTN1L, AKAP8 склонил чашу весов в сторону производства первой, что было связано с предотвращением развития клеток в метастатическое состояние. Это была ранее неизвестная функция CLSTN1.
"Мы думаем, что модуляторы альтернативного сплайсинга участвуют в тонком балансировании многих различных клеточных белков, таких как CD44 и CLSTN1. Два типа модуляторов играют роль в поддержании баланса. Один тип, такой как AKAP8, модулирует альтернативный сплайсинг в сторону производства белков, которые помогают клеткам оставаться в нормальном состоянии. Другой тип нарушает баланс в сторону белков, способствующих метастатической трансформации," Ченг сказал. "Если баланс нарушен, опухоль может прогрессировать. Изучая, как поддерживается баланс, и факторы, которые его нарушают, мы надеемся понять новый уровень регулирования метастазирования опухолей и получить представление о том, что может привести к лечению метастатического рака, смертельной болезни."