Ученые из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда сообщают, что генетический беспорядок в раковых опухолях более чем соответствует нарушению одного из механизмов включения и выключения клеточных генов. Их результаты, опубликованные сегодня в журнале Cancer Cell, показывают, что нарушение механизма включения-выключения, известного как метилирование, является одной из определяющих характеристик рака и помогает опухолям адаптироваться к меняющимся обстоятельствам.
Исследователи также показали, что нарушение процесса метилирования напрямую влияет на эффективность лечения рака. У пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) они обнаружили, что лечение приводит к более коротким ремиссиям, если в опухолевой ткани проявляются признаки сильно дезорганизованного метилирования. Результаты показывают, что такая дезорганизация может принести пользу опухолям и сделать их менее уязвимыми для противораковых препаратов.
"Поведение раковой клетки продиктовано не только генетикой – конкретным набором мутировавших генов в ней – но и эпигенетикой, системой контроля экспрессии генов," сказала Кэтрин Ву, доктор медицины, ассоциированных членов Института Броуда Даны-Фарбер и соавтора статьи. "Экспрессированные гены активны: их информация используется клеткой. Один из способов, которыми клетки контролируют экспрессию генов, – это присоединение химических единиц, называемых метильными группами, к участкам ДНК в процессе, называемом метилированием. Точное расположение метильных групп помогает определить, какие гены экспрессируются.
"Мы знаем, что опухоли состоят из множества подгрупп клеток, каждая со своим набором генных мутаций," она продолжила. "В этом исследовании мы хотели посмотреть, совпадает ли этот тип генетического разнообразия с эпигенетическим разнообразием. Другими словами, отражает ли спектр паттернов метилирования генетическое разнообразие, которое мы находим в опухолях??"
Чтобы выяснить это, команда Ву в партнерстве с соавтором Александром Мейснером, доктором философии, старшим ассоциированным членом Института Броуда, использовала новую технологию, известную как бисульфитное секвенирование, которая позволяет ученым отслеживать присутствие или отсутствие метильных групп на определенных ступенях системы. лестница ДНК. Они также разработали простую меру под названием PDR – процент несогласованных считываний – для количественной оценки степени нерегулярного метилирования в образце ткани. Чем выше PDR, тем больше различий в расположении метильных групп.
Они измерили PDR и количество генетического разнообразия в 104 образцах CLL и 27 образцах нормальных B-клеток (CLL – это рак B-клеток, который помогает бороться с болезнью). "Мы думали, что эпигенетическая структура будет отображаться прямо на генетической структуре," сказал Мейснер, "то есть степень генетического разнообразия в каждом образце будет организованно соответствовать вариациям в метках метилирования."
К их удивлению, паттерны метилирования показали огромную степень случайного беспорядка. Мейснер объясняет, "Мы знаем, что отдельные опухоли состоят из генетически различных групп клеток. Секвенирование бисульфита позволило нам увидеть, что расположение метильных групп в ДНК опухолевых клеток также существенно различается между клетками одной и той же опухоли. Фактически, беспорядочное метилирование пронизывает всю опухоль."
Результаты показали, что разнообразие внутри отдельных опухолей, по-видимому, происходит по двум независимым, но взаимосвязанным путям: один приводит к генетической мешанине из групп клеток, другой – к случайному метилированию.
Нарушения метилирования, технически известные как "нарушение местного метилирования," были очень очевидны при ХЛЛ, а также, как обнаружили авторы, при других типах рака.
Поскольку метильные группы контролируют экспрессию генов, можно ожидать, что беспорядочное метилирование приведет к тому, что активность генов будет совершенно непоследовательной даже в пределах одной опухоли. Это, собственно, и то, что обнаружила исследовательская группа.
Нарушение механизма метилирования может показаться опасным для выживания опухоли, но исследователи предполагают, что опухоли могут обратить беспорядок в свою пользу.
"Так же, как и в случае генетической гетерогенности внутри опухолей, увеличенная случайная вариация эпигенетического профиля может увеличить разнообразие злокачественных клеток," сказал Дэн Ландау, доктор медицины, доктор философии Дана-Фарбер и Института Броуда, соавтор статьи. "Способность раковых заболеваний поддерживать высокий уровень разнообразия является эффективной стратегией хеджирования, позволяющей им лучше адаптироваться к терапии, а также совершенствуя процесс проб и ошибок в поисках лучших эволюционных траекторий."
Добавлен со-ведущий автор Кендалл Клемент из Гарвардского университета и Института Броуда, "Это исследование представляет собой убедительный аргумент в пользу того, что нарушение метилирования приводит к увеличению прогрессирования рака и его неоднородности."
У заметил, "Рак выживает с помощью изобретательных способов. Нарушение метилирования – это один из способов создания условий, позволяющих ему адаптироваться."