Детальный анализ опухолей легких, которые стали резистентными к лекарствам таргетной терапии, выявил два ранее неизвестных механизма резистентности. В отчете, опубликованном 23 марта в Science Translational Medicine, исследователи из онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля (MGH) также описывают, как клеточная природа некоторых опухолей фактически изменяется в ответ на лечение, и обнаруживают, что мутации, вызывающие резистентность, могут исчезнуть после прекращения лечения. Полученные данные подтверждают важность мониторинга молекулярного статуса опухолей на протяжении всего процесса лечения.
"Действительно удивительно, как много мы, онкологи, предполагаем об опухоли на основании одной биопсии, взятой за один раз, обычно во время постановки диагноза," говорит Lecia Sequist, доктор медицины, онкологического центра MGH, ведущий автор отчета. "Многие виды рака могут развиваться в ответ на воздействие различных методов лечения с течением времени, и мы можем не замечать последствий этих изменений просто потому, что не искали их."
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является ведущей причиной смерти от рака во всем мире, и примерно у 12 процентов пациентов причиной опухоли является мутация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которая стимулирует неконтролируемый рост клеток. Группа целевых препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы (TKI), блокирует активность EGFR и может остановить рост опухолей, вызванный такими мутациями. Но у большинства больных раком, которые реагируют на TKI? наиболее известными из которых являются эрлотиниб (Tarceva) и гефитиниб (Iressa) ?? резистентность развивается примерно через год лечения, и опухоли возобновляют рост.
Были идентифицированы два механизма этого сопротивления ?? вторая мутация EGFR, которая блокирует активность TKI и гиперпродукцию онкогена MET. Также были сообщения о том, что резистентные опухоли восстанавливают чувствительность к TKI после перерыва в приеме лекарств. Чтобы лучше понять молекулярную основу устойчивости к TKI, исследовательская группа провела всесторонний анализ как генотипа, так и фенотипа или физических характеристик образцов опухоли у 37 пациентов с НМРЛ, образцов, взятых как до начала лечения TKI, так и при первом появлении устойчивости. Результаты подтвердили ранее описанные механизмы и определили еще два генетических изменения ?? мутации в другом онкогене, называемом PIK3CA, и гиперпродукция самой молекулы EGFR.
В образцах от пяти пациентов опухоли фактически трансформировались в мелкоклеточный рак легкого (SCLC), который может реагировать на другие, более традиционные химиотерапевтические препараты. У двух пациентов внешний вид опухолевых клеток изменился с эпителиальных клеток, выстилающих поверхности тела и полости, на мезенхимальную или соединительную ткань. Авторы отмечают, что о нескольких отдельных случаях этих изменений сообщалось ранее, и их появление в этом исследовании подтверждает роль изменений, вызывающих сопротивление. В течение двухлетнего периода повторные биопсийные образцы были взяты у трех пациентов, опухоли которых развили устойчивость к лечению TKI в течение этого времени. Эти образцы показали, что механизмы генетической и фенотипической резистентности исчезли после прекращения лечения, предоставив механизм повторной сенсибилизации к терапии TKI, о которой ранее сообщалось.
"Наши результаты показывают, что, когда это возможно, онкогенные раковые заболевания следует исследовать с помощью повторных биопсий на протяжении всего течения болезни," говорит Секвист. "Это может способствовать лучшему пониманию приобретенного сопротивления и предоставить лицам, осуществляющим уход, лучшую информацию о том, будет ли возобновление таргетной терапии или начало стандартной терапии наиболее подходящим для конкретного пациента."
Добавляет старший автор Джеффри Энгельман, доктор медицинских наук, Онкологический центр MGH, "Теперь нам необходимо лучше понять молекулярные изменения, лежащие в основе переходов от НМРЛ к МКРЛ и от эпителиальной к мезенхимальной морфологии. Нам также необходимо дополнительно оценить те виды рака – восемь в этой группе – для которых не был идентифицирован механизм устойчивости." И Энгельман, и Секвист – доценты медицины в Гарвардской медицинской школе.