Практически все население Африки к югу от Сахары и около 70% афроамериканцев несут вариант гена (аллель), который приводит к признаку, называемому отрицательным по Даффи. Давно известно, что носители этой версии гена относительно защищены от некоторых штаммов малярии. Кроме того, этот аллель недавно был связан с доброкачественной нейтропенией – умеренным снижением количества нейтрофильных гранулоцитов (нейтрофилов), типа лейкоцитов, присутствующих в кровотоке. Хотя известно, что нейтрофилы играют важную роль во врожденной иммунной защите от патогенов, у людей, отрицательных по Даффи, не наблюдается явного увеличения восприимчивости к инфекциям. В новом исследовании, проведенном доктором LMU. Йохан Дюшен, профессор Кристиан Вебер и профессор Антал Рот (также из Йоркского университета), международная группа биомедицинских исследователей, теперь показала, как отрицательный вариант Даффи влияет на дифференциацию лейкоцитов и почему он приводит к относительной недостаточности циркулирующих клеток. нейтрофилы. Результаты опубликованы в текущем выпуске журнала Nature Immunology.
Все типы клеток крови генерируются в костном мозге. В процессе, называемом гемопоэзом, так называемые мультипотентные гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники постепенно дают начало различным типам клеток, обнаруживаемым в кровотоке. Среди них нейтрофилы и эритроциты (также известные как красные кровяные тельца). У людей с отрицательным эффектом Даффи отсутствует специфический белок, атипичный хемокиновый рецептор 1 (сокращенно ACKR1), обычно обнаруживаемый на поверхности эритроцитов. Известно, что ACKR1 взаимодействует с сигнальными молекулами, называемыми хемокинами, которые регулируют иммунные ответы. Однако некоторые патогены, ответственные за малярию, используют этот рецептор для стыковки с эритроцитами и последующего вторжения в них. Это объясняет, почему люди, у которых отсутствует этот рецептор, более устойчивы к некоторым видам малярии. "Но как отсутствие ACKR1 в красных кровяных тельцах изменяет баланс типов белых кровяных телец, до сих пор было совершенно неизвестно," Дюшен говорит.
Используя мышь в качестве экспериментальной модели, Дюшен и его коллеги показали, что связь между ACKR1 и популяцией лейкоцитов лежит на уровне дифференцировки стволовых клеток и клеток-предшественников во время гематопоэза. Авторы обнаружили, что предшественники эритроцитов образуют специфический "ниша" в костном мозге и поддерживают дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, неожиданно экспрессия ACKR1 на поверхности этих предшественников эритроцитов определяет конечную судьбу стволовых клеток. "Если предшественники эритроцитов не экспрессируют ACKR1, стволовые клетки дифференцируются в нейтрофильные гранулоциты, которые молекулярно и функционально отличаются от тех, которые образуются в результате контактов с ACKR1," Дюшен объясняет. "Наши результаты показывают, что эти измененные нейтрофилы легко покидают кровообращение и мигрируют в ткани, прежде всего в селезенку." Результирующее уменьшение количества нейтрофилов в кровотоке объясняет характерную нейтропению. Остается неясным, выживают ли нейтрофилы, мигрирующие в селезенку, и способствуют ли они иммунным ответам.
Исследователи полагают, что специфические свойства нейтрофилов, продуцируемых Даффи-отрицательными людьми, оказывают положительное влияние на врожденный иммунный ответ против микробных патогенов, и что генетический вариант обеспечивает его носителям избирательное преимущество. "Но, конечно, более сильный иммунный ответ также может быть контрпродуктивным, например, когда иммунная реакция выходит из-под контроля и приводит к хроническому воспалению и аутоиммунным заболеваниям," Вебер указывает. Теперь исследователи хотят лучше понять влияние гемопоэза в отсутствие ACKR1 на иммунный ответ при раке, инфекционных, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз. "Наше открытие – первый шаг к пониманию того, почему болезни могут протекать по-разному у людей африканского происхождения. Поэтому необходимо разработать потенциально разные лекарства для лечения общих заболеваний лиц африканского происхождения" говорит Гниль. Ученые надеются, что их работа положит начало дальнейшим исследованиям и, в конечном итоге, откроет путь к новым терапевтическим стратегиям, ориентированным на группы пациентов, для людей с отрицательным эффектом Даффи.