Белок, известный как suPAR, был идентифицирован в последние годы как надежный маркер хронического заболевания почек и возбудитель часто смертельного заболевания. Однако его происхождение в человеческом теле оставалось загадкой – до сих пор.
В результатах исследования опубликованы декабрь. 12 в журнале Nature Medicine, исследовательская группа объявила, что они определили тип незрелых миелоидных клеток, расположенных в костном мозге, как источник аномальных уровней suPAR.
"Эти незрелые миелоидные клетки являются основным источником циркулирующего suPAR," говорит Йохен Райзер, доктор медицины, доктор философии, главный исследователь и старший автор исследования, представленного в журнале Nature Medicine, который более десяти лет работает над разгадыванием загадок suPAR. Райзер – это Ральф С. Браун, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой внутренней медицины Медицинского центра Университета Раш.
По данным U.S. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Более 48000 из них умирают каждый год, и только Medicare ежегодно тратит около 49 миллиардов долларов на медицинское обслуживание своих пациентов с хроническими и терминальными заболеваниями почек. Поскольку заболевание почек, как правило, не имеет ранних симптомов, большинство людей не знают об этом до тех пор, пока не будет нанесен серьезный ущерб, и могут остаться без лечения.
Повышенный уровень креатинина в крови, который указывает на то, насколько хорошо почки фильтруют отходы, и высокий уровень белка в моче – состояние, называемое протеинурией, – могут предупредить врачей о том, что человек страдает хроническим заболеванием почек. Однако к тому времени, когда эти биомаркеры обнаруживаются, болезнь уже началась, и почки были повреждены.
Открытие того факта, что повышенные уровни suPAR являются надежным предиктором хронического заболевания почек в будущем, было захватывающей новостью, потому что оно знаменовало приближение того дня, когда врачи смогут отслеживать уровни suPAR у своих пациентов так же, как они теперь отслеживают уровни холестерина – и вмешиваться для контроля надвигающейся болезни почек при повышении уровня suPAR.
У всех есть рецептор активатора плазминогена урокиназы (uPAR), здоровая молекула "привязанный" на место к различным типам ячеек. Растворимая разновидность suPAR, циркулирующая в кровотоке, повреждает почки.
Однако признание suPAR в качестве маркера заболевания почек было только началом.
Одно из основных направлений исследований Райзера в исследованиях почек – это хроническое серьезное заболевание, называемое фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), которое оставляет рубцы на почках и в конечном итоге разрушает их. Заболевание часто возвращается после трансплантации почки, состояние, называемое рецидивом. Его исследование с помощью FSGS не раз расширялось до более общих выводов о заболевании почек.
В двух статьях, опубликованных в журнале Nature Medicine в 2008 и 2011 годах, команда Райзера показала, что uPAR и его растворимая форма suPAR могут быть причиной FSGS. В 2015 году Райзер и его коллеги опубликовали работу в Медицинском журнале Новой Англии, которая показала, что циркулирующий suPAR ассоциируется с будущим хроническим заболеванием почек в целом, вероятно, вызывая "системное оскорбление" к этим органам рабочей лошади.
"SuPAR – это не просто биомаркер; это также может быть причиной заболевания," Рейзер говорит. Это открытие было "изменит правила игры. Вы можете предсказать новое заболевание у людей, у которых с помощью любого доступного теста функция почек оставалась нормальной."
В этот момент определение клеточного происхождения suPAR стало критически важным. Это знание, как говорится в статье Nature Medicine, "один важный шаг" к разработке эффективного лечения этой разрушительной болезни – "надеюсь раньше, чем позже," говорит Ынсил Хам, доктор философии, доцент медицины в Rush и первый автор исследования.
Миелоидные клетки – один из трех основных типов клеток крови. Роль незрелых миелоидных клеток костного мозга в производстве suPAR была неожиданной, потому что "эти клетки, как известно, не делают ничего, кроме созревания," и поскольку костный мозг ранее не был связан с функцией почек, Рейзер объясняет.
Тем не менее, добавляет Хам, похоже, что "эти клетки производят большое количество suPAR, который становится посредником между иммунной системой и почками. В больших количествах suPAR попадает в почки, вызывает реакцию и опускает почки."
Исследователи пришли к выводу, что циркулирующий suPAR, вероятно, исходит из-за пределов почек, потому что клиницисты видят высокие уровни молекулы у пациентов, получивших новую почку после того, как их собственные почки были повреждены болезнью ФСГС. Рецидив ФСГС может достигать 30 процентов у взрослых и даже выше у детей.
Не у всех развивается заболевание почек – ни в течение жизни, ни после получения трансплантированного органа. В обоих случаях, по словам Райзера,, "Вопрос был в том, что вызывает изменения в клетках?" suPAR дает ответ и служит первым выявленным добросовестным циркулирующим фактором.
Команда Райзера использовала "очеловеченный" модель мыши, которая использует стволовые клетки периферической крови пациентов для передачи сигналов незрелым миелоидным клеткам костного мозга мыши. Эти генетически модифицированные животные служат в качестве системы изучения переноса заболеваний почек человека и, таким образом, в качестве вспомогательного средства для изучения продукции и действия suPAR.
Ранние открытия заставили исследователей сосредоточиться на кроветворной системе, органах, которые производят два типа клеток крови, лимфоидные и миелоидные клетки. Используя мышей, выведенных с отсутствием некоторых типов лимфоидных клеток, среди прочего, исследователи смогли показать, что у этих мышей все еще были высокие уровни suPAR и протеинурия, что указывает на то, что лимфоидные клетки не являются виновниками заболевания почек. На этом этапе команда сосредоточилась на миелоидных клетках, что привело к новым открытиям.
По словам Райзера, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить прочные связи между сайтом продукции suPAR у мышей и типами клеток человека. Также возможно установить генетическую связь с процессом, который запускает suPAR в систему человека. Показатели FSGS высоки среди чернокожего населения, например, добавляет Хам.
Что касается лечения, в статье говорится:, "Трансплантация стволовых клеток может оказаться жизнеспособным методом лечения таких заболеваний, как suPAR-ассоциированная болезнь почек."
"Преимущество знания того, что мы знаем о suPAR, заключается в том, что он позволяет гораздо лучше стратифицировать риски," Рейзер говорит. "Если у компании есть новое лекарство от болезни почек, они захотят протестировать на suPAR, потому что он подскажет, какие пациенты наиболее уязвимы для болезни."
Рейзер отмечает, что в suPAR есть аспект образа жизни; Курение и увеличение веса, например, могут способствовать повышению уровня suPAR. "Вредные привычки увеличивают риск заболевания почек," он говорит.
В то время как отказ от курения и похудание могут помочь снизить уровень suPAR, как и в случае с уровнем холестерина, принятие хороших привычек дает лишь ограниченные преимущества. Уровни SuPAR, вероятно, потребуют фармакологического вмешательства, потому что "suPAR по-прежнему не опустится до полностью нормального уровня только из-за лучшего образа жизни," Рейзер говорит.
Что касается тех незрелых миелоидных клеток, которые возникают в костном мозге, они более развиты, чем стволовые клетки, но не достигли своей конечной функции, как, например, лейкоциты нейтрофилов. Специфическим типом клеток, которые исследователи в новой статье Nature Medicine рассмотрели и определили как вызывающие suPAR, являются GR-1lo, Sca1 + незрелые миелоидные клетки костного мозга.
В статье Nature Medicine под названием Незрелые миелоидные клетки костного мозга являются основным источником циркулирующего suPAR, способствующего протеинурической болезни почек, исследователи suPAR предположили, что их открытие и их исследовательский подход во многом обязаны работе других исследователей и могут доказать полезен для исследователей, изучающих другие заболевания, которые возникают спонтанно у определенных людей без видимой причины.