Исследователи из Медицинской школы UNC обнаружили, что белок RBM4, молекула, имеющая решающее значение для процесса сращивания генов, резко снижается при нескольких формах рака человека, включая рак легких и груди. Открытие, опубликованное сегодня в журнале Cancer Cell, предлагает новый путь к терапии, которая может препятствовать измененным генетическим путям, которые позволяют раковым клеткам размножаться и распространяться.
"Исторически сложилось так, что ученые не нацелены на белки раковых клеток, которые участвуют в сплайсинге генов," сказал Цефэн Ван, доктор философии, доцент кафедры фармакологии и старший автор статьи о раковых клетках. "Это совершенно новая игра с точки зрения генной регуляции рака."
В геноме человека около 25000 генов – столько же, сколько у плодовой мушки. Но у людей эти гены сращиваются по-разному для создания различных видов информационной РНК для производства множества различных белков, необходимых человеку. Это похоже на то, как режиссер соединяет воедино фрагменты сцен из фильма, чтобы создать альтернативные фрагменты фильма. В генетике этот процесс называется альтернативным сплайсингом.
Лаборатория Вана обнаружила, что RBM4 – важный редактор фильмов.
Ван, член Комплексного онкологического центра UNC Lineberger, изучает, как альтернативный сплайсинг происходит в нормальных и раковых клетках. С помощью серии биохимических экспериментов и высокопроизводительных методов скрининга его команда идентифицировала около 20 белков, которые участвуют в регуляции альтернативного сплайсинга. Затем его команда провела дальнейшие эксперименты, чтобы выявить изменения активности этих белков в различных типах раковых клеток человека и на моделях мышей. Такой "неправильно регулируемый" экспрессия белка предоставит доказательства того, что белки участвуют в развитии рака или метастазировании.
Ван обнаружил, что белок RBM4 был снижен по сравнению с нормальной тканью. У пациентов с раком легких и молочной железы RBM4 был резко выражен "с пониженным регулированием."
"В нормальных клетках RBM4 ингибирует альтернативный сплайсинг," Ван говорит. "Это заставляет гены соединяться из длинной формы в короткую. Для одного из изучаемых нами генов, который называется Bcl-x, нам нужна короткая форма, потому что он обладает противораковыми свойствами."
При низком уровне RBM4 продуцируется более длинная форма Bcl-x, которая играет роль в содействии развитию рака и метастазированию. "На моделях мышей мы показали, что активация RBM4 может обратить вспять прогрессирование рака," Ван сказал.
Группа Ванга также обнаружила, что RBM4 играет роль в контроле другого регулятора сплайсинга, называемого SRSF1, который высоко экспрессируется в некоторых раковых клетках. "Интересно то, что RBM4 фактически подавляет экспрессию SRSF1 и, следовательно, контролирует сплайсинг многих мишеней SRSF1 противоположным образом. Это еще раз показало нам, почему RBM4 действует как супрессор опухолей.
Ван сказал, что RBM4 необходим в надлежащем количестве, чтобы эти гены были правильно сплайсированы и не способствовали развитию рака и метастазированию. Это означает, что уровень RBM4 у онкологических больных действительно можно использовать для прогнозирования их шансов на выживание.
"Далее мы пытаемся выяснить, что отключает RBM4," Ван сказал. "Мы хотим узнать, можем ли мы нацелить RBM4 и манипулировать им. Нам, вероятно, придется ориентироваться на более чем одну вещь для лечения онкологических больных, но мы думаем, что RBM4 может быть очень важным."