Молекулы, выборочно вмешивающиеся в белковое производство, могут мешать клеткам человека делать патологические молекулы, вызывающие болезнь Хантингтона, исследователей в UT, которое нашел Юго-западный Медицинский центр.Эти искусственные молекулы также были эффективными против патологического белка, вызывающего болезнь Машаду-Джозефа, неврологическое условие, подобное Хантингтону.Работа была сделана только в культивируемых клетках, и она возьмет за годы до того, как эффективность этого процесса может быть проверена у больных, исследователи предостерегли.«Я не хотел бы давать пациентам Хантингтона или генным носителям любую ложную надежду, но я взволнован тем, где эта работа могла бы войти в будущее», сказал доктор Дэвид Кори, преподаватель фармакологии и биохимии в UT Юго-западный и ведущий автор исследования, кажущегося онлайновым 3 мая по своей природе Биотехнология.
Подход исследователей полагается на вмешательство с шагами, которыми генетическая информация в клетках «переведена» с ДНК, чтобы сделать белки, выполняющие жизненные биологические функции.Хантингтон и Машаду-Джозеф является смертельными наследственными болезнями, вызванными патологическими повторениями маленького сегмента в ДНК человека или генетическим кодом, представленным письмами CAG. Эти мутации приводят к производству тела, работающему со сбоями белки, вызывающие болезни. Чем больше повторений, тем хуже болезнь, и ранее в жизни это появляется.
Человек с болезнью несет одну нормальную копию гена и одну видоизмененную копию в его или ее камерах.В Хантингтоне это повторение CAG происходит в гене, названном huntingtin, и в Машаду-Джозефе, это происходит в гене, названном ataxin-3. У человека с Хантингтоном может быть до 100 повторений CAG. Повторения CAG вовлечены в несколько других нейродегенеративных заболеваний, включая Хрупкий X синдромов, наиболее распространенная форма олигофрении и миотоническая дистрофия.
В то время как эти гены известны прежде всего разрушительными эффектами их видоизмененных форм, их нормальные формы важны для эмбрионального развития, функции нерва и других физических процессов. Любое лечение, вмешивающееся в мутантные формы, должно оставить нормальные формы максимально незатронутыми, сказал доктор Кори.«Попытка вмешаться очень опасна, но потому что проблема важна, это стоит сделать», сказал он.
В текущем исследовании исследователи создали короткие отрезки молекул, напоминающих рибонуклеиновую кислоту (РНК), химический кузен ДНК. Эти имитаторы, названные PNAs и LNAs, были специально предназначены, чтобы связать с повторениями CAG, препятствуя тому, чтобы клетки создали патологические белки. Исследователи также проектировали короткие отрезки РНК, названной маленькой вмешивающейся РНК или siRNA, чтобы вмешаться в повторения CAG.
В клетках от пациентов Хантингтона PNAs, LNAs и siRNAs уменьшили сумму произведенного белка мутанта, в некоторых случаях до 100 процентов. Эффект был самым большим, когда составы вмешались в длинные длины повторений CAG; эффективность изменилась, однако, среди клеток, взятых от различных пациентов.Некоторые формы этих составов оставили нормальные формы huntingtin и ataxin-3 белков безмятежными, но другими составами частично или полностью заблокировали их формирование.
В некоторых клетках некоторые имитаторы РНК с сильным действием разрезают производство и мутанта и нормальных белков – нежелательный эффект, сказал доктор Кори.Эти результаты исследования указывают, что далее щипание молекулярных структур имитаторов РНК будет необходимо, чтобы минимизировать эффекты на нормальные белки.«Отрадно, что маленькие химические реакции могли существенно улучшить селективность», сказал доктор Кори. «Если мы можем проверить ряд составов и идентифицировать лучшие, у нас есть причина полагать, что больше тестирования будет продолжать производить существенное улучшение».Поскольку это исследование было сделано в культивируемых клетках, а не у целых животных или людей, оно не указывает, сколько из патологических белков должно быть заблокировано, чтобы лечить заболевание эффективно, сказал он. «Торможение на пятьдесят процентов могло бы быть достаточно, но это остается быть определенным», сказал доктор Кори.
В будущих исследованиях исследователи планируют судить этих имитаторов РНК у целых животных, с помощью нескольких различных мутаций генов.Лори Томпкинс, наблюдающий за грантами нейрогенетики в Национальном Институте Национальных Институтов Здоровья Общих Медицинских наук, сказал, что способность управлять отдельными генами заставляет эту работу выделиться.
«Путем эксплуатации процессов, происходящих в нормальных клетках, доктор Кори придумал умный способ сделать это, которое может привести к новым способам бороться с и другими связанными болезнями Хантингтона», сказала она.Другое UT Юго-западные исследователи от Отделения Фармакологии, вовлеченной в исследование, было авторами co-лидерства доктор Цзясинь Ху, преподаватель ассистента, и доктор Мэсейуки Мацуи, постдокторский исследователь; доктор Кит Ганьон, постдокторский исследователь; и аспирант Якоб Шварц; доктор Юн Ву, преподаватель ассистента в физиологии; и доктор Илья Безпрозвэнни, преподаватель физиологии, также участвовал, также, как и исследователи от Кампуса Sigma-Aldrich Genopole во Франции.Исследование финансировалось Высоким-Q Фондом, Национальными Институтами Здоровья, валлийским Фондом и Ataxia MJD Research Project Inc.
Источник:Элин МаккензиUT юго-западный медицинский центр