Наиболее полный на сегодняшний день поиск аномалий ДНК при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) выявил несколько новых измененных генов, которые вызывают этот распространенный рак крови, открытие, которое потенциально может помочь врачам предсказать, будет ли заболевание отдельного пациента быстро прогрессировать или оставаться вялым в течение многих лет. , говорят ученые из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда.
Используя мощные "следующее поколение" Секвенирование ДНК, команды определили девять часто мутирующих генов у 91 пациента. Екатерина J. Ву, доктор медицины, Дана-Фарбер, соавтор отчета, говорит, что пять мутировавших генов впервые вовлечены в ХЛЛ.
Ву говорит, что мутации в одном из новых генов, SF3B1, мешают сплайсингу генов или "редактирование" сообщений РНК, которые формируют генетический шаблон, который клетка использует для создания указанного белка. "Мы определили новый путь рака ?? аберрантный сплайсинг РНК ?? что было недооценено," – говорит Ву, исследователь Центра вакцинации против рака Дана-Фарбер.
Расширенная онлайн-публикация запланирована на декабрь. 12 Медицинского журнала Новой Англии, чтобы совпасть с презентацией результатов (аннотация 463) на ежегодном собрании Американского общества гематологов 2011 г. в понедельник, декабрь. 12 в 10:30.м. Тихоокеанское стандартное время.
Двумя другими соавторами исследования являются Дженнифер Браун, доктор медицинских наук, из больницы Дана-Фарбер и Бригама и женщин, и Гэд Гетц, доктор наук, из Института Броуда, где был проведен поиск по секвенированию.
ХЛЛ – самая распространенная форма лейкемии. Американское онкологическое общество ожидает, что в 2011 году он будет диагностирован у 14 570 пациентов, и прогнозирует 4380 смертей. Поведение болезни у разных пациентов сильно различается. Примерно в половине случаев ХЛЛ протекает агрессивно, неуклонно и быстро ухудшается, часто со смертельным исходом. У многих других пациентов лейкоз называют "ленивый," вызывает несколько симптомов в течение многих лет или даже десятилетий. Врачи часто предпочитают не лечить ленивую форму до тех пор, пока симптомы не станут опасными для жизни.
У врачей есть только ограниченный набор маркеров для прогнозирования течения ХЛЛ у человека, таких как наличие определенных типов хромосомных повреждений в раковых клетках, которые связаны с более агрессивным заболеванием. Предыдущие поиски прогностических генетических ключей выявили лишь небольшое количество "Водитель" мутации, но эти охоты были ограничены по своей силе из-за небольшого количества образцов опухолей в исследовании.
В последнем поиске использовалась технология секвенирования Illumina в Институте Броуда для секвенирования лейкемии и сопоставления нормальных образцов ДНК от 91 пациента с ХЛЛ в поисках часто мутирующих генов в опухолях. Они секвенировали весь геном в трех образцах пациентов, и только гены, кодирующие белок, которые вместе назывались "экзом," у остальных 88 пациентов.
Поиск выявил девять генов, часто мутировавших в образцах CLL, и они попали в пять путей, регулирующих восстановление повреждений ДНК, контроль клеточного цикла, передачу сигналов Notch, воспаление и сплайсинг / обработку РНК. Два из них ранее были связаны с ХЛЛ и раком в целом. Еще две мутации ?? MYD88 и NOTCH1 ?? были замешаны в лейкемии в этом году (2011). Остальные пять, впервые идентифицированные как виновники ХЛЛ, – это SF3B1, FBXW7, DDX3X, MAPK1 и ZMYM3.
Ген SF3B1 был вторым наиболее часто мутируемым геном, аномальный ген был обнаружен в 14 из 91 образца ДНК лейкемии. Полное название гена – фактор сплайсинга 3b, субъединица 1, а производимый им белок является частью "сплайсосома" ?? набор белков, которые управляют сплайсингом посторонних молекул РНК ("интроны") для создания сообщения РНК ("экзоны") или молекулярный рецепт, по которому клетка производит белки для организма. "Дефекты сплайсинга ранее не были связаны с биологией ХЛЛ," исследователи написали.
Исследователи проверили, имеют ли образцы ХЛЛ, содержащие мутировавшие гены, специфические делеции в хромосомах (структурах ДНК, несущих гены), о которых ранее было известно, что они сигнализируют о плохом состоянии здоровья пациентов. Они обнаружили, что действительно ген SF3B1 часто обнаруживается в тандеме с определенной хромосомной аномалией, что соответствует более агрессивной форме ХЛЛ.
Однако, независимо от наличия хромосомной делеции, исследование показало, что мутировавший ген SF3B1 сам по себе был красным флагом для агрессивного случая ХЛЛ; пациенты, несущие мутантный ген SF3B1, с большей вероятностью нуждались в лечении раньше, чем люди без этого гена. Ву сказал, что изменение гена может служить биомаркером. Поскольку у этих пациентов более агрессивное заболевание, знание о наличии изменения гена может побудить врачей на раннем этапе рассмотреть альтернативы традиционной химиотерапии, такие как более раннее использование трансплантатов стволовых клеток для подавления болезни.
Исследователи заявили, что результаты исследования показывают ценность крупномасштабных поисков генома для выявления рака. По их словам, многочисленные генетические недостатки, обнаруженные в ходе поиска, могут не только помочь в прогнозировании течения заболевания, но и дать ключ к разгадке биологических основ ХЛЛ, открывая путь к новым целевым методам лечения.