Команда исследователей открыла новый уровень регуляции коммуникации между нейронами и другими клетками. Метаболит альфа-кетоглутарат, продукт метаболизма митохондрий, генераторов энергии клетки, играет неожиданную роль в регуляции нейротрансмиссии, связывая дисфункцию митохондрий и нейрональные расстройства. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
"Цикл Креба или цикл трикарбоновых кислот, который имеет место в митохондриях, является фундаментальным путем, который генерирует клеточную энергию, и в последнее время мутации в генах, которые производят ключевые метаболиты, были вовлечены в нейродегенерацию и рак," сказал первый автор Беррак Угур, аспирант лаборатории Беллена.
"Исследования, проведенные много лет назад в моей лаборатории, выявили множество мутаций в генах, кодирующих митохондриальные белки. Среди них была мутация в гене изоцитратдегидрогеназы 3a (idh3a), белковым продуктом которого является фермент трикарбоновой кислоты, продуцирующий альфа-кетоглутарат," сказал старший автор д-р. Хьюго Дж. Беллен, профессор молекулярной генетики и нейробиологии в Медицинском колледже Бейлора и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов в Детской больнице Техаса.
В этом исследовании исследователи показали, что, хотя потеря idh3a у плодовых мушек нарушила митохондриальные структуры и снизила уровень альфа-кетоглутарата, способность митохондрий вырабатывать энергию оставалась неизменной в течение длительного периода.
Однако исследователи были удивлены, увидев, что потеря idh3a из нервно-мышечных соединений плодовой мушки нарушает связь между нейронами. Синапсы – это точки контакта, где один нейрон связывается с другим посредством высвобождения синаптических пузырьков, крошечных мешочков, заполненных химическими веществами, известными как нейротрансмиттеры.
"Потеря idh3a резко снижает выброс нейротрансмиттеров, нарушая нейротрансмиссию. Что нас сразу поразило, так это то, что морфологические дефекты и дефекты нейротрансмиссии, наблюдаемые в синапсах мутантов idh3a, были поразительно похожи на те, которые наблюдались у мутантов синаптотагмина 1 (syt1), гена, который мы впервые охарактеризовали в нашей лаборатории 25 лет назад как синаптический датчик кальция и фасилитатор быстрой нейротрансмиссии," сказал Беллен.
"Мы были взволнованы и заинтригованы тем, что морфологические и электрофизиологические дефекты, проявляемые этими двумя мутантами, весьма схожи и уникальны, и до сих пор ни один из ранее изученных мутантов митохондриального или синаптического переноса не проявлял этих характеристик," Беллен сказал.
Неожиданное открытие, что мутанты idh3a и syt1 одинаково дефектны в отношении нейротрансмиссии, побудило исследователей изучить возможность связи функций этих двух генов. Была ли роль альфа-кетоглутарата в синапсах в облегчении функции синаптотагмина 1 в слиянии везикул и высвобождении нейромедиаторов?
Серия лабораторных анализов подтвердила гипотезу исследователя; в отсутствие альфа-кетоглутарата процесс слияния синаптических везикул был неэффективным и медленным.
"Наши эксперименты показывают неожиданную и важную роль альфа-кетоглутарата в облегчении тесного взаимодействия между синаптотагмином 1 и мембранными липидами, что способствует быстрому и эффективному слиянию синаптических везикул, необходимому для оптимальной нейротрансмиссии," объяснил Беррак.
"Недавно было обнаружено, что у ребенка с тяжелой энцефалопатией и трудноизлечимой эпилепсией функциональная потеря обеих копий гена IDH3A. Наше исследование объясняет вероятную причину эпилептической энцефалопатии у этого пациента и предоставляет молекулярный механизм, позволяющий понять, как митохондриальные мутации могут вызывать это и другие неврологические состояния, которые, как мы надеемся, помогут в разработке терапевтических вмешательств для этих пациентов в будущем," Беллен сказал.