Недавно опубликованное исследование показало, что снижение уровня антиоксидантов в раковых клетках поджелудочной железы может помочь их убить.
Хотя в популярной культуре стало почти общепринятым мнение, что повышение уровня антиоксидантов в организме ведет к сдерживанию рака, команда лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) демонстрирует серию сложных экспериментов, которые в конкретном контексте клетки поджелудочной железы на пути к раку или уже в злокачественном состоянии, последнее, что нужно делать, – это повышать уровень антиоксидантов.
Окислительные и антиоксидантные агенты создаются в каждой клетке и поддерживаются в очень точном балансе, когда клетки здоровы. Команда CSHL под руководством профессора Дэвида Тувсона, М.D., Ph.D., который также является директором по исследованиям Фонда Люстгартена, исходит из понимания того, что пролиферирующие раковые клетки представляют собой особый случай: больше оксидантов вырабатывается в злокачественных клетках, но также производится больше антиоксидантов, противодействуя влиянию возрастающего окисления. Без соизмеримого количества антиоксидантов злокачественные клетки погибнут из-за чрезмерного окисления.
"Конечно, это именно то, что мы хотим, чтобы раковые клетки делали – сгорали," наблюдает Иок Ин Кристин Чио, научный сотрудник лаборатории Тувесона, которая проводила эксперименты, опубликованные сегодня в журнале Cell. "Терапевтический принцип, который тестирует наша лаборатория, заключается в том, можем ли мы, увеличивая уровень окисления раковых клеток, вызывать гибель предраковых и злокачественных клеток."
Большинство существующих форм лечения рака, включая лечение ионизирующим излучением и химиотерапию, зависят от убивающей способности окисления. Антиоксиданты действительно играют роль в здоровье клеток; но когда дело доходит до уничтожения раковых клеток, они – анафема.
Когда клетки обнаруживают чрезмерное окисление, они буквально совершают самоубийство, следуя встроенной программе под названием апоптоз. Один из способов увеличить окисление в раковых клетках – снизить уровень антиоксидантов в тех же клетках. Команда Тувсона задала вопрос, как лучше всего это сделать – и сделать это таким образом, чтобы не повредить здоровые клетки. Они сосредоточились на белке под названием NRF2 (произносится "нерф-2"). Ученые называют его главным регулятором окислительно-восстановительного гомеостаза – под этим они подразумевают, что это один из переключателей, который можно настроить, чтобы нарушить изысканный баланс между окислением и восстановлением раковых клеток.
Когда NRF2 активен, клетки синтезируют химическое вещество под названием глутатион, важный антиоксидант. В таком случае имеет смысл попытаться снизить активность NRF2 или вообще вывести его из строя. Это невозможно по двум причинам. Во-первых, это фактор транскрипции – белок, регулирующий активность других генов. На факторы транскрипции, как известно, трудно воздействовать лекарствами. Но "вы, наверное, не захотели бы выбивать его, в любом случае," говорит Чио, "потому что помимо стимулирования производства глутатиона, NRF2 играет роль в регуляции нескольких сотен различных генов." Его нельзя удалить из ячейки, не повлияв на многие другие процессы.
Тувсон, Чио и другие члены команды пришли к другой стратегии после проведения экспериментов на клетках поджелудочной железы, выращенных в лаборатории, и тестирования ряда новых терапевтических подходов на животной модели рака поджелудочной железы.
Используя панель органоидов поджелудочной железы – сферические скопления клеток поджелудочной железы, взятые у людей с раком поджелудочной железы и из здоровой поджелудочной железы – они смогли наблюдать, что происходит, когда NRF2 полностью устраняется. Тест проводился на нормальных, предзлокачественных и злокачественных органоидах поджелудочной железы. Предзлокачественные органоиды несли клеточные мутации в гене kras, который является аберрантным почти при всех раках поджелудочной железы человека. Злокачественные органоиды несли ту мутацию плюс мутацию, которая инактивировала мощный ген-супрессор опухолей p53. Эта мутация вместе с kras наблюдается при большинстве злокачественных новообразований человека.
Эти эксперименты дали важную подсказку: команда увидела, что когда NRF2 отсутствует, механизм в клетках, который переводит сообщения от генов в белки – процесс синтеза белка – очень чувствителен к колебаниям баланса между оксидантами и антиоксидантами. Однако важно отметить, что синтез белка в нормальных клетках поджелудочной железы не нарушен. "Мы были очень взволнованы, когда увидели это, " Чио говорит. "Это означало, что если бы мы могли найти способ уменьшить количество антиоксидантов, на синтез белка повлияли бы только предраковые и злокачественные клетки, что является потенциально мощной терапевтической стратегией."
Это явление называется синтетической летальностью. Это происходит, когда состояние, затрагивающее как здоровые, так и нездоровые клетки, смертельно только для нездоровых клеток.
Команда придумала коктейль из двух препаратов, который они дали мышам, моделирующим рак поджелудочной железы. Один из агентов, называемый ингибитором AKT, предназначен для ингибирования начала процесса трансляции, который приводит к синтезу белка. Другой агент, называемый BSO, подавляет синтез глутатиона, антиоксиданта.
Ингибиторы AKT, вводимые отдельно, давали лишь умеренное преимущество в выживаемости как на моделях мышей, так и на людях. "Мы надеялись, что, объединив их с BSO, мы сможем добиться синергии, которая повысит его эффективность," говорит Чио. По сути, стратегия заключалась в том, чтобы имитировать биохимически то, что произошло бы, если бы они смогли нокаутировать или снизить уровень NRF2 в раковых клетках. Это было причиной привязки BSO к ингибитору AKT.
"Вот где наша органоидная система поджелудочной железы была настолько ценной," Чио говорит. "Мы смогли проверить эту идею и увидеть, что этот подход был синтетически летальным – он действительно увеличивал убивающую силу ингибитора AKT, но синергия отсутствовала в условиях нормальных клеток поджелудочной железы," она говорит. Другими словами, нормальные клетки поджелудочной железы не пострадали от лечения.
В новой статье команды сообщается о синергетическом эффекте на мышиной модели рака поджелудочной железы, а также подтверждается концепция убийства большего количества рака за счет снижения уровня антиоксидантов раковых клеток. Не полностью удовлетворенные отмеченным преимуществом выживания – сравнительно небольшим у мышей – они считают, что могут оптимизировать лечение, комбинируя различные комбинации ингибиторов трансляции и репрессоров синтеза антиоксидантов. Эта работа идет полным ходом.
Этот подход потенциально применим и при других формах рака, при которых мутации kras направляют клетки на путь злокачественности. К ним относятся определенные типы рака легких и рака груди.
Доктор. Тувсон, который является директором Лаборатории исследования рака поджелудочной железы Фонда Люстгартена, а также директором по исследованиям Фонда Люстгартена и заместителем директора Центра рака CSHL, говорит, что он в восторге от исследования.
"Рак поджелудочной железы использует NRF2 в качестве одного из своих приспешников, чтобы способствовать плохому поведению, но детали ранее были неясны," Доктор. Тувсон говорит. "Разрабатывая модели органоидов, Кристин, эксперт по протеомике Дэррил Паппин из CSHL и их сотрудники исследовали базовую биологию NRF2, чтобы раскрыть молекулярные основы этого белка и тем самым предложить новые терапевтические подходы для пациентов. В ближайшем будущем мы планируем перевести результаты Кристин в клинические испытания на ранней стадии."