Четыре ключевых исследования теперь предлагают новую теорию о том, как раковые клетки растут и выживают, что позволяет исследователям разрабатывать более эффективные методы диагностики и лечения для больных раком с высоким риском. Эти исследования были проведены большой группой исследователей онкологического центра Киммела при университете Томаса Джефферсона.
Эта новая идея также объясняет, почему так много больных раком говорят, что «их рак пожирает их заживо» – точное наблюдение, которое никогда не было понято, говорят исследователи.
Эти четыре новых исследования, опубликованные совместно в сентябрьском выпуске журнала Cell Cycle, свидетельствуют о том, что рост опухоли и метастазирование напрямую «подпитываются» нормальными поддерживающими клетками.
Эти поддерживающие клетки называются фибробластами, и они производят строму (соединительную ткань), которая окружает опухолевые клетки. По мере прогрессирования рака все большее количество этих стромальных клеток поедают себя, чтобы обеспечить переработанные питательные вещества опухолевыми клетками, что приводит к резкой потере веса у пациентов.
Они также обнаружили, что без переработанных питательных веществ, обеспечиваемых фибробластами, опухолевые клетки становятся более хрупкими и умирают. Основываясь на этом прорыве, исследователи предполагают, что доступные лекарства (сейчас присутствующие на рынке), которые разрывают «паразитарную» связь между опухолевыми клетками и фибробластами, могут быть эффективными терапевтическими средствами.
«Мы думаем, что наконец-то выяснили, как на самом деле работает рак – и это переворачивает 85-летнюю догму, на которой основаны текущие исследования и терапия рака», – говорит старший научный сотрудник исследования Майкл П. Лисанти, М.D., Ph.D., Председатель отделения биологии стволовых клеток Джефферсона & Регенеративная медицина.
Преобладающая теория, известная как эффект Варбурга, разработанная немецким исследователем Отто Варбургом в 1924 году (за что он получил Нобелевскую премию), гласит, что опухолевые клетки изменяют свой метаболизм, чтобы подпитывать собственный рост. В качестве доказательства Варбург указал на нехватку митохондрий, которые являются крошечными «электростанциями», в лабораторных раковых клетках, заявив, что эти клетки нашли другой способ производить необходимую им энергию.
Ричард Пестелл, MB, BS, MD, Ph.D, FRACP, директор онкологического центра Киммела и соавтор этих исследований отмечает: «Эти исследования показывают, что отсутствие митохондрий в лабораторных раковых клетках может частично отражать то, что культивируемым клеткам пришлось приспосабливаться к жизни за пределами их первоначальной среды. без их стромального партнера.”Доктора. Лисанти, Пестелл и его коллеги выяснили это, выполнив простой эксперимент, в котором они смешали вместе раковые клетки и фибробласты, а затем провели поиск митохондрий. Обнаружено, что фибробласты не имеют митохондрий, а в раковых клетках есть все митохондрии.
«Эффект Варбурга происходит, но он происходит с фибробластами, а не с раковыми клетками. У фибробластов нет митохондрий, потому что они поедают их, чтобы обеспечить энергией раковые клетки, а у раковых клеток есть тонна митохондрий, потому что им нужны эти энергетические установки, чтобы обрабатывать все переработанные питательные вещества, полученные от фибробластов, которые затем помогают им расти и распространяться. ”Доктор. Лисанти говорит.
Они назвали это открытие «обратным эффектом Варбурга».”
“Это потрясающе”, – сказал доктор. Лисанти говорит. «Многое из того, что мы знаем о раке, неверно, потому что исследователи рака использовали изолированные опухолевые клетки для большинства исследований рака. Теперь, когда мы помещаем раковые клетки обратно в их стромальную среду, мы видим, как раковые клетки критически зависят от фибробластов в своем выживании.”
Опухолевые клетки делают это, используя окислительный стресс в качестве оружия. Затем окислительный стресс в фибробластах «обманом» заставляет эти стромальные клетки поедать самих себя, чтобы прокормить раковые клетки, говорят исследователи. Этот процесс «самопоедания» или «самоканнибализма» называется аутофагией.
Во время голодания нормальные клетки подвергаются аутофагии. Это метаболическое перепрограммирование позволяет клеткам перерабатывать питательные вещества, постоянно поедая себя, включая свои митохондрии. Это позволяет голодающим клеткам перерабатывать питательные вещества и выживать во враждебных условиях.
Теперь, доктор. Лисанти и его коллеги выяснили, как раковые клетки используют этот процесс переработки. Чтобы удовлетворить свой большой аппетит, голодные раковые клетки вызывают окислительный стресс в фибробластах, и этот стресс заставляет стромальные клетки поедать себя, что обеспечивает переработанные питательные вещества или «пищу» для выживания близлежащих раковых клеток.
“Это так просто. Раковые клетки пожирают нас живьем, воруя питательные вещества у нормальных клеток с помощью окислительного стресса и используя эти переработанные питательные вещества для поддержки собственного роста. Стволовые клетки затем привлекаются из костного мозга для производства свежих фибробластов, чтобы постоянно подпитывать рост раковых клеток », – сказал доктор. Лисанти говорит. «В течение многих лет больные раком говорили, что им казалось, что рак в их теле пожирает их заживо. Эти пациенты были правы. По сути, рак знает, как вызвать окислительный стресс, и превращает локальный процесс истощения в феномен всего тела.”
Соавтор Убальдо Мартинес-Оутсхорн, М.D., онколог из Джефферсона говорит: «Пациенты годами говорили нам, что рак пожирает их заживо. Теперь мы знаем, что они были правы!Один из его больных раком недавно сказал: «Док, я не могу есть достаточно еды, чтобы поддерживать свой вес. Сколько бы я ни ел, я чувствую усталость и все время худею.”
«Теперь, когда мы понимаем механизм, это меняет наши представления о метаболизме рака и о том, как остановить этот стресс и заставить раковые клетки голодать», – говорит он.
В одном из опубликованных исследований д-р. Лисанти показывает, что использование антиоксидантов может предотвратить окислительный стресс в фибробластах, тем самым перекрывая подачу топлива к раковым клеткам и заставляя их голодать. «Сейчас мы проводим скрининговые анализы на наркотики, чтобы обнаружить новые антиоксиданты и другие подобные молекулы», – говорит он.
Исследователи дополнительно идентифицировали два ключевых метаболита – кетоны и лактат – вырабатываемые кооптированными фибробластами, которые обеспечивают высокоэнергетическую пищу для раковых клеток. Этот вывод также объясняет загадку и дает предупреждение.
Загадка касается того, почему у людей с диабетом гораздо больше шансов заболеть раком, чем у людей, не страдающих диабетом. Причина, доктор. Лисанти говорит, что пациенты с диабетом производят повышенный уровень кетонов, и теперь он показывает, что кетоны способствуют росту раковых клеток.
Предупреждение исходит от обычного использования лактата, одного из видов сахара, у онкологических больных. Хирурги часто вводят своим онкологическим больным раствор лактата внутривенно до, во время и после операции. Лисанти говорит. «Но мы видим, что раковые клетки используют богатое энергией топливо, такое как лактат, для увеличения количества митохондрий, способствующих росту, выживанию и метастазированию раковых клеток, поэтому хирурги могут пересмотреть или прекратить эту практику.”
Полученные данные заставили исследователей усомниться в ценности исследований с использованием изолированных лабораторных раковых клеток – основы большинства исследований рака – и противоопухолевых препаратов, которые на их основе.
Например, долгое время считалось, что генетические мутации являются первопричиной рака, но доктор. Группа Лизанти заметила, что эти изменения могут быть следствием взаимодействия опухолевой клетки с нормальной стромой. Окислительный стресс, вызванный раковыми клетками в фибробластах, воздействует на раковые клетки, усиливая производство активных форм кислорода (АФК). Они считают, что раковые клетки затем используют АФК для мутации собственных генов, чтобы способствовать выживанию.
«Эти молекулы АФК вызывают повреждение ДНК в раковых клетках, что приводит к нестабильности генома – случайным мутациям и разрывам ДНК, а также к аномальному количеству хромосом. Эта нестабильность помогает раковым клеткам перейти в более агрессивную форму », – сказал доктор. Лисанти говорит.
«Итак, мы видим три последствия активации окислительного стресса в нормальных стромальных клетках», – говорит он. «Во-первых, он заставляет стромальные клетки производить пищу для раковых клеток. Во-вторых, это обилие пищи защищает раковые клетки от смерти. Наконец, окислительный стресс изменяет ДНК раковых клеток, вызывая мутации и позволяя им эволюционировать в более агрессивную форму.”
Кроме того, исследователи говорят, что их новая теория перепрограммирования стромального метаболизма предполагает, что раковые клетки не нуждаются в кровеносных сосудах для их питания, что объясняет, почему некоторые ингибиторы ангиогена (лекарства, которые останавливают рост кровеносных сосудов) не работают – и, фактически, , может быть опасно.
«Если агрессивная раковая клетка может использовать окислительный стресс для извлечения питательных веществ из нормальных стромальных клеток, она может отправиться куда угодно без необходимости кровоснабжения. Возможно, именно так раковые клетки распространяются по всему телу », – сказал доктор. Лисанти говорит. «Кроме того, ангиогенез
ингибиторы вызывают гипоксию, то есть низкий уровень кислорода в строме. Это именно то состояние, которое стимулирует переработку питательных веществ посредством аутофагии. Таким образом, ингибиторы ангиогенеза могут помочь обеспечить пищу или переработанные питательные вещества для питания раковых клеток. Это объясняет, почему ингибиторы ангиогенеза оказались очень разочаровывающими в клинических испытаниях, поскольку они могут иметь прямо противоположный эффект, способствуя росту раковых клеток и метастазированию.”
Исследователи говорят, что эти новые результаты также имеют четкое значение для диагностики рака. Многие молекулы, которые Dr. Выявленная группа Лизанти может быть использована в качестве диагностического средства для выявления онкологических больных с высоким риском или для мониторинга эффективности их противораковой терапии.
Среди них кавеолин-1 (Cav-1), который продуцируется фибробластами. Доктор. Лисанти ранее показал, что потеря Cav-1 предсказывает плохой прогноз у пациентов с раком груди и связана с ранним рецидивом опухоли, метастазированием и лекарственной устойчивостью. Теперь он понимает, почему, поскольку пациенты с раком молочной железы с отсутствующим стромальным Cav-1 кормят свои раковые клетки за счет переработанных питательных веществ. Это объясняет, почему потеря стромального Cav-1 является таким хорошим биомаркером для выявления пациентов из группы высокого риска.
«Идея о том, что окружающая среда раковых клеток важна для роста опухоли, в настоящее время хорошо принята сообществом исследователей рака», – сказал доктор. Лисанти говорит. «Теперь покажем, почему это представление верное.”
Эти исследования были частично профинансированы за счет грантов NIH / Национального института рака, Susan G. Komen for the Cure, Американское онкологическое общество, Альянс рака молочной железы, Фонд медицинских исследований Фалька, Исследовательский фонд Ланденбергера и Департамент здравоохранения Пенсильвании.