Несмотря на замечательные успехи иммунных методов лечения рака, не все реагируют на эти подходы, и рецидивы действительно случаются. Исследователи со всего мира стремятся найти способы улучшить результаты для людей, получающих иммунотерапию. Но новые данные ученых из Memorial Sloan Kettering предполагают, что они слишком пристально рассматривают проблему.
По словам Мин Ли, иммунолога из Института Слоуна Кеттеринга, большинство существующих подходов к иммунотерапии, включая блокаду контрольных точек и терапию CAR T, направлены на то, чтобы побудить иммунную систему к обнаружению и уничтожению раковых клеток – своего рода фронтальная атака на болезнь.
Но опухоли также нуждаются в благоприятных условиях – безопасных гаванях, в которых они могут расти и развиваться. "Им нужна поддержка кровеносных сосудов, которые снабжают их питательными веществами," Доктор. Ли говорит.
Может ли разрушение этих безопасных гаваней быть косвенным способом борьбы с этим внутренним врагом?? Доктор. Ли считает, что да, и 21 октября он опубликовал в журнале Nature две статьи в поддержку этой концепции.
"Мы знаем, что иммунная система невероятно искусна в распознавании вредных захватчиков и точной атаке на них," он говорит. "Но это не единственный способ, которым наша иммунная система защищает нас от угроз. Он также способствует заживлению поврежденных тканей, так что болезнетворные микроорганизмы не могут пустить корни в организме. Эта последняя роль, как мы теперь показываем, также может быть задействована в борьбе с раком."
Доктор. Ли и его коллеги обнаружили, что они могут предотвратить рак у мышей, побуждая иммунные клетки начать процесс заживления ран вокруг опухоли. При этом кровеносные сосуды, питающие рак, отсекаются, а раковые клетки голодают и умирают. Это подход, который доктор. Ли дублировал "иммунотерапия окружающей среды рака."
Раны и рак
Чтобы понять, как заживление ран может помочь обуздать рак, подумайте, что происходит, когда кто-то получает травму, скажем, порез ножом. Рано это место воспаляется – становится красным, горячим и опухшим. Во время этой фазы заживления раны кровеносные сосуды расширяются, и иммунные клетки устремляются, чтобы бороться с врагами, которые могут вызвать инфекцию, и убирать мусор. Но позже рана заполняется новой тканью, и воспаление проходит.
Важным участником процесса заживления ран является молекула под названием TGF-бета, присутствие которой увеличивается и уменьшается в зависимости от цикла воспаления. В контексте ракового "ранить," TGF-бета сохраняется и усугубляет рост рака. Напротив, блокирование его действия тормозит развитие опухоли. Этот последний эффект зависит от иммунных клеток, называемых Т-клетками, как показали предыдущие исследования.
Доктор. Ли и его команда хотели узнать больше о том, какие Т-клетки участвуют в сдерживании роста рака, когда TGF-бета блокируется. Первоначально они подозревали, что подмножество Т-лимфоцитов, называемое Т-лимфоцитами CD8, или "убийца" Т-клетки несут ответственность за сдерживание развития опухоли. Но когда они генетически удалили рецептор TGF-бета из клеток CD8 у мышей, это не повлияло на рост рака.
Затем они спросили, есть ли другое подмножество Т-клеток, называемое Т-лимфоцитами CD4, или "помощник" Т-клетки могут объяснить феномен подавления рака. Действительно, генетическое удаление рецептора TGF-бета из CD4 T-клеток резко снизило рост рака у мышей.
Как Т-лимфоциты CD4 способствуют борьбе с раком в этом контексте? Доктор. Ли и его коллеги обнаружили, что эти клетки способствуют заживлению ран вокруг опухоли. В рамках этого процесса кровеносные сосуды, снабжающие опухоль питательными веществами, резко реконструируются, и вокруг опухоли образуется своего рода защитная стенка, лишающая ее возможности существования.
Эти результаты, представленные в первой статье Nature, показали, что блокирование передачи сигналов TGF-бета в Т-лимфоцитах CD4 может активировать мощную реакцию заживления ран, которая напрямую препятствует развитию рака.
А как насчет опухолей, которые уже разрастаются?? Может ли блокировка TGF-бета сдерживать их? Доктор. Ли и его команда исследовали этот вопрос во второй серии экспериментов, опубликованных во второй статье в Nature.
Они разработали препарат на основе антител, который может связываться как с TGF-бета, так и с Т-хелперами. Они обнаружили, что этот препарат, который они назвали 4T-Trap, может значительно уменьшить рак у мышей.
Предыдущие попытки блокировать TGF-бета в качестве лечения рака не увенчались успехом, вероятно, потому, что эта молекула имеет множество эффектов в организме, и, следовательно, ее полная блокировка может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как проблемы с сердцем или даже появление новых видов рака. Но 4T-Trap нацеливает молекулу, блокирующую TGF-бета, непосредственно на CD4 T-клетки, поэтому побочные эффекты снижаются. Другими словами, это более адресный подход.
"Захватывающее возвращение домой"
Тот факт, что Т-хелперы CD4 были ключевыми игроками, а не Т-киллеры CD8, стал неожиданностью для исследователей. "В наши дни цитотоксические Т-клетки CD8, распознающие раковые клетки, находятся в центре внимания." Доктор. Ли говорит, "Почти стало догмой, что если это Т-клетки, то это должны быть Т-клетки CD8. Это тоже была наша первоначальная гипотеза. Но это оказалось не так."
Тем не менее, результаты не являются полностью беспрецедентными. Фактически, открытие, что содействие заживлению ран может резко ограничить прогрессирование рака, хорошо согласуется с более ранними исследованиями. В середине 80-х годов прошлого века исследователь рака Гарольд Дворак опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» ставшую теперь известной статью, в которой утверждал, что опухоли – это, по сути, "раны, которые не заживают." Опухоли требуют нормального заживления ран, чтобы помочь себе расти. Они процветают, задействуя ранние стадии иммунного ответа на повреждение тканей – например, рост новых кровеносных сосудов – но никогда не переходят на более поздние стадии заживления ран, когда эти кровеносные сосуды обычно отсекаются.
"Блокируя TGF-бета в Т-хелперных клетках, мы позволяем заживлению ран завершиться," Доктор. Ли говорит. "Мы лечим рану, которая является раком."
Размышляя о том, как его результаты перекликаются с ранее сделанными выводами, доктор. Ли говорит, "это захватывающее возвращение домой."
Он предлагает, чтобы такие "иммунотерапия окружающей среды рака" может стать мощным дополнением к существующим иммунным методам лечения рака. Его лаборатория в настоящее время сотрудничает с врачами-исследователями из MSK, чтобы передать эти новые результаты пациентам.