Только 15% пациентов с плоскоклеточным раком легких – вторым по распространенности раком легких – выживают через пять лет после постановки диагноза. Мало что известно о том, как возникает смертельное заболевание, что препятствует разработке целевых методов лечения, которые могут служить второй линией защиты, когда стандартные схемы химиотерапии не срабатывают.
Опубликованные 19 июня в журнале Cell Reports, исследователи Института рака Хантсмана сообщают, что неправильная регуляция двух генов, sox2 и lkb1, вызывает плоскоклеточный рак легкого у мышей. Это открытие раскрывает новые стратегии лечения и предоставляет клинически значимую модель мышей, на которой можно их протестировать.
"Это самое захватывающее, что мы сделали," сказал старший автор Труди Оливер, Ph.D., доцент кафедры онкологии Университета Юты и исследователь Института рака Хантсмана. "Теперь, когда у нас есть модель, она порождает так много вопросов, которые мы можем задать, чтобы лучше понять болезнь."
По определению, опухоли – это группы клеток, которые находятся вне контроля. В результате они приобретают мутации, только некоторые из которых определяют свойства, такие как избыточный рост и подвижность, которые делают клетки злокачественными. Уловка для разработки таргетных методов лечения состоит в том, чтобы различать "Водитель" из "пассажир" мутации, которые просто на ходу.
Назовите это виновным по ассоциации, но команда Оливера отточила факторы, вызывающие плоскоклеточный рак легких (SCC) легкого, изучив задокументированные генные аномалии, обнаруженные в SCC человека. Sox2 был признан главным кандидатом на основании его сверхэкспрессии в 60-90% SCC и частого раннего появления во время образования опухоли, что позволяет предположить, что он может быть инициатором рака. Гены-супрессоры опухоли также были кандидатами, включая Lkb1, который мутирован в 5-19% SCC.
В то время как нарушение любого гена по отдельности не могло вызвать рак, сочетание сверхэкспрессии sox2 в легких с потерей lkb1 приводило к частому развитию SCC легких у мышей.
"Патологоанатом, глядя на наши опухоли под микроскопом, не узнает, что это от мыши," сказал Оливер. "Они визуально выглядят как человеческие опухоли, а затем, когда мы окрашиваем их на биомаркеры человеческого заболевания, наши мышиные опухоли загораются для этих маркеров."
В отличие от большинства ранее существовавших мышиных моделей SCC легких, которые развивают несколько типов опухолей, модель sox2 / lkb1 генерирует исключительно SCC. Сочетание этого с тем фактом, что она была создана на основе данных пациентов, делает модель клинически актуальной и хорошо подготовленной для тестирования новых таргетных методов лечения.
"Помимо рака легких, результаты этой модели могут иметь важные клинические последствия для других плоскоклеточных или вызванных Sox2 злокачественных новообразований, таких как мелкоклеточный рак легких, а также рак мозга, пищевода и полости рта," сказал Анандаруп Мухопадхьяй, доктор философии.D., Ученый Института рака Хантсмана и ведущий автор статьи.
Хотя не существует известных лекарств, которые напрямую нацелены на Sox2 или Lkb1, существуют существующие методы лечения, которые мешают биохимическим путям, которые, как считается, активируются этими генами. Более того, ученые обнаружили, что эти пути, Jak-Stat и mTOR, были активированы в опухолях в новой модели мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что препараты, блокирующие эти пути, ингибиторы STAT3 и mTOR, являются хорошими кандидатами для работы в качестве таргетной терапии ПКР легких.
"Это пути, которые ранее не исследовались для лечения плоскоклеточных опухолей, потому что мы не осознавали их важность," Оливер объяснил. "Это дает нам направление для тестирования эффективности лекарств, направленных на эти пути."