Данные – неоценимый ресурс для обнаружения все еще неизвестного клеточного происхождения ретинобластомы – наиболее распространенный рак глаз в детях. Ученые могут также исследовать данные для путей, которые вызывают взрослые относящиеся к сетчатке глаза болезни как возрастная дегенерация желтого пятна и ретинит pigmentosa.Исследователи были во главе с Майклом Дайером, доктором философии, Говардом Хьюзом Медицинский Отдел Следователя и Св.
Джуда Института стула Нейробиологии Развития. Работа появляется в выпуске 3 мая журнала Neuron.
Эпигенетические средства управления – молекулярные выключатели, которые включают или выключают гены, чтобы организовать развитие клетки от универсальной клетки до специализированной клетки как нейрон. В то время как «геном» тысяч отдельных генов похож на данные, хранившие на компьютерном диске, «эпигеном» похож на компьютерную программу, которая управляет, как прочитаны хранившие данные.
Исследователи знают, что эпигенетические сбои могут вести раковые образования и дегенеративные заболевания, но они не взломали «эпигенетический кодекс» – определенные изменения в организации ядра, которые ведут каждый тип клетки, чтобы дифференцироваться от клетки – предшественника до специализированной клетки.Исследователи использовали инструменты epigenomic анализа, чтобы проследить определенные эпигенетические выключатели, управляющие каждым из тысяч генов и у мыши и у человеческих относящихся к сетчатке глаза клеток, в то время как клетки прогрессировали посредством развития.Анализ данных показал неожиданности об эпигенетических процессах относящегося к сетчатке глаза развития нейрона, сказал Красильщик.
Одно такое удивление было относительной важностью двух типов эпигенетических выключателей контроля для относящегося к сетчатке глаза развития. Один контроль – ДНК methylation, который является химическим изменением гена, который включает его или прочь. Другой выключатель контроля – модификация гистона. Гистоны – белки, которые служат лесами для того, чтобы свернуть ДНК в ограниченное пространство ядра.
«Восприятие научного сообщества состояло в том, что ДНК methylation была крупным эпигенетическим диспетчером», сказал Красильщик. «Но к нашему удивлению, у только небольшого процента изменений в экспрессии гена во время развития была любая корреляция с ДНК methylation. Именно на уровне гистона мы видели действительно глубокие изменения во время дифференцирования».Другое неожиданное открытие, Красильщик сказал, было пунктом во время развития когда переход незрелых клеток от создания новой ткани, делясь быстро к дифференциации в зрелый относящийся к сетчатке глаза нейрон.«Это похоже на щелкание гигантским выключателем», сказал Красильщик. «Рано в развитии, все клетки – незрелые прародители, которые быстро растут и делятся.
Затем когда те клетки прекращают расти и начинают становиться нейронами, в эпигеноме было существенное изменение. «Мы думали, что клетки активно закроют те гены роста прародителя, потому что это не хотело бы, чтобы они повторно активировали и привели к опухоли», сказал он. «Но вместо этого, многие из тех генов просто пошли из очень активного государства в то, что мы называем ‘пустым’ государством. Клетка не прилагала никакого конкретного усилия, чтобы закрыть их.
На обороте тем генам было нужно для дифференцирования, которые подавлялись в клетках – предшественниках, удалили их эпигенетическую репрессию».Отображение эпигенетических изменений в развивающейся мыши ретинобластомы и клетках человека привело к подобному важному пониманию, сказал Красильщик. «Мы все еще не знаем, какой тип клетки дает начало ретинобластоме», сказал он. «У опухолевых клеток есть смешанная программа клеток – предшественников и нейронов. Появляется, как будто они застревают на стадии, когда эпигенетическим выключателем обычно щелкают к переходу от прародителей к нейронам.
«В то время как это исследование не может ответить на вопрос происхождения, оно действительно сужало окно развития, когда нормальная клетка становится опухолевой клеткой», сказал он. «Я предположил бы, что будет очень рано, когда прародитель быстро делился. Но мы нашли, что момент принятия решения был в период, когда клетки переходили от быстрого роста до дифференцирования. Это понимание позволит нам сосредотачиваться на той стадии, чтобы лучше понять, как ретинобластомы происходят».
Добавленный Роберт Фалтон, развитие директора технологической службы в Вашингтонском Университете Институт Генома Макдоннелла, который способствовал упорядочиванию и анализу данных: «Это исследование – яркий пример ценности всесторонних геномных исследований и понимания, которое может быть получено от полных, хорошо разработанных исследований. Чтобы действительно понять происхождение ретинобластомы, мы должны на время забыть гены, чтобы понять, как эпигенетические изменения ведут рак».Новые epigenomic данные также позволят ученым искать эпигенетические отклонения, лежащие в основе взрослой относящейся к сетчатке глаза болезни, сказал Красильщик.«Есть некоторые пациенты с относящейся к сетчатке глаза болезнью, которые не показывают генные мутации, что мы знаем, ответственны за болезнь», сказал он. «Вместо этого У тех людей могли бы быть мутации в эпигенетических средствах управления, названных ‘усилителями’.
Мы предоставили первую карту этих усилителей в сетчатке, таким образом, исследователи могут обнаружить такие мутации».Красильщик и его коллеги также нанесли на карту трехмерную организацию относящегося к сетчатке глаза эпигенома, чтобы обнаружить, как относящиеся к сетчатке глаза клетки упаковывают свои гены в концентрических областях ядра клетки. Организация делает некоторые гены более доступными, чем другие, чтобы быть включенной и выключенной.«Это похоже на упаковку чемодана для поездки», сказал он. «Вы помещаете одежду, которую Вы должны в чемодане взять с Вами; но те, в которых Вы не нуждаетесь, Вы уезжаете в шкафу.
В наших исследованиях мы пытаемся расшифровать функциональное значение того, почему относящаяся к сетчатке глаза клетка убирает некоторые гены и делает других более доступными.«Все наши данные будут служить ключевым ресурсом для следователей, исследующих конкретные вопросы об относящемся к сетчатке глаза развитии и болезни», сказал Красильщик. Чтобы сделать данные легко доступными другим исследователям, он загрузил его на ProteinPaint, веб-портал Св. Джуда, который предоставляет ученым международный доступ к массам рака геномные данные.
Помимо Красильщика ведущего автора, co-first авторами газеты был Иссам Альдири и Бэйсы Сюй, оба из Св. Джуда.
Другими авторами был Лу Ван, Дэниел Хилер, Лира Гриффитс, Мари-Элизабет Барабас, Цзякунь Чжан, Сян Чэнь, Синь Чжоу, Джон Истон, Цзинхой Чжан, Марк Валентайн, Аббас Ширинифард, Suresh Thiagarajan, Андраш Сэблоер, Шэрон Фрэз, и Джеймс Р. Доунинг, весь Св. Джуд; Диана Джонсон, Университета Центра Медицинской науки Теннесси; и Элейн Мардис и Ричард Уилсон из Вашингтонской Университетской Медицинской школы в Сент-Луисе.Эта работа была поддержана частично, финансировав от Говарда Хьюза Медицинский Институт, Национальный Онкологический институт (CA21765), Национальные Институты Здоровья (EY014867, EY018599 и CA168875), Лимонад Алекса Выдерживает Фонд за Детский рак, Семейный Фонд Тулли, Фонд Петерсона и ALSAC, сбор средств и организацию осведомленности Св.
Джуда.