Исследователи из Университета Айовы и Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе определили новый класс малых молекул, которые блокируют гибель нервных клеток на животных моделях болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза. Эти небольшие молекулы могут стать отправной точкой для разработки лекарств, которые могут помочь пациентам с этими заболеваниями.
Заболевания, которые постепенно разрушают нервные клетки в головном или спинном мозге, такие как болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (БАС), представляют собой разрушительные состояния, без которых нельзя вылечить.
Теперь команда, в которую входит исследователь из Университета Айовы, определила новый класс малых молекул, названный серией P7C3, которые блокируют гибель клеток на животных моделях этих форм нейродегенеративных заболеваний. Серия P7C3 может стать отправной точкой для разработки лекарств, которые могут помочь в лечении пациентов с этими заболеваниями. Эти результаты представлены в двух новых исследованиях, опубликованных на неделе октября. 1 в раннем издании PNAS.
"Мы считаем, что наша стратегия выявления и тестирования этих молекул на животных моделях болезней дает нам рациональный способ разработки нового класса нейрозащитных препаратов, в которых существует огромная, но неудовлетворенная потребность," говорит Эндрю Пайпер, M.D., Ph.D., адъюнкт-профессор психиатрии Медицинского колледжа У.И. Карвера и старший автор двух исследований.
Около шести лет назад Пипер, работавший тогда в Юго-западном медицинском центре Техасского университета, и его коллеги провели скрининг тысяч соединений на живых мышах в поисках небольших, похожих на лекарства молекул, которые могут стимулировать производство нейронов в области мозга, называемой гиппокамп. Они нашли одно соединение, которое оказалось особенно успешным, и назвали его P7C3.
"Нас интересовал гиппокамп, потому что каждый день в нем рождаются новые нейроны. Но этот нейрогенез подавляется некоторыми заболеваниями, а также нормальным старением," Пайпер объясняет. "Мы искали небольшие молекулы, похожие на лекарства, которые могли бы увеличить производство новых нейронов и помочь поддерживать нормальное функционирование в гиппокампе."
Однако, когда исследователи более внимательно посмотрели на P7C3, они обнаружили, что он работает, защищая новорожденные нейроны от гибели клеток. Это открытие побудило их спросить, может ли P7C3 также защищать существующие зрелые нейроны в других областях нервной системы от смерти, как это происходит при нейродегенеративном заболевании.
Используя мышиные и червячные модели БП и мышиную модель БАС, исследовательская группа теперь показала, что P7C3 и родственное, более активное соединение, P7C3A20, действительно эффективно защищают нейроны, которые обычно разрушаются этими заболеваниями. Их исследования также показали, что защита нейронов коррелирует с улучшением некоторых симптомов заболевания, включая поддержание нормального движения у червей PD, а также координацию и силу у мышей ALS.
Мышей и червей
В модели мышей с БАС высокоактивный вариант исходной молекулы P7C3, известный как P7C3A20, который синтезировали исследователи, в значительной степени предотвращал гибель нервных клеток в спинном мозге, которые обычно разрушаются этим заболеванием. Молекула P7C3 тоже работала, но в этой модели она не так эффективна для защиты нейронов.
По мере увеличения выживаемости клеток в модели БАС координация и сила мышей также улучшались. Мыши, которым вводили P7C3A20, могли оставаться на вращающемся стержне намного дольше, чем необработанные животные или животные, которые получали менее активные соединения. Животные, получавшие P7C3A20, также лучше показали себя при анализе походки, которая обычно ухудшается у этих животных по мере прогрессирования заболевания.
При БП нейроны, продуцирующие дофамин, необходимые для нормального движения, постепенно разрушаются. У пациентов потеря этих клеток головного мозга приводит к тремору, скованности и затруднению ходьбы. Исследование снова показало, что P7C3 защищает эти нейроны от гибели клеток, а более активный аналог P7C3A20 обеспечивает еще большую защиту.
Эти два соединения также эффективно блокировали гибель дофаминергических нейронов в C. elegans модель червя PD. Более того, снижение гибели клеток в этой модели было связано с улучшением движения червей.
Здоровый C. Черви elegans обладают очень характерным плавательным движением. Это движение нарушено в червяке PD. Гектор Де Жезус-Кортес, аспирант кафедры нейробиологии Юго-Западного медицинского центра UT и ведущий автор исследования болезни Паркинсона, снял на видео и проанализировал подвижность PD-червей с лечением и без него. Нормальное плавание было почти полностью сохранено с P7C3A20, а также довольно хорошо сохранилось с P7C3.
Настройка молекулы
Исследовательская группа сравнила активность нескольких синтезированных ими новых соединений, родственных P7C3, как при скрининге нейрогенеза в гиппокампе, так и на мышиной модели БП.
"Каждая вариация нашей молекулы P7C3, которая работает в анализе нейрогенеза, также работает в модели PD," Пайпер говорит. "По мере того, как мы продолжаем совершенствовать молекулу, мы надеемся, что результаты анализа нейрогенеза точно предскажут нейропротекторную активность соединения и, таким образом, помогут более быстро оптимизировать новый нейропротекторный агент."
Команда планирует продолжить настройку структуры молекулы P7C3, чтобы улучшить ее нейрозащитную способность при одновременном устранении потенциальных побочных эффектов.
"Мы надеемся, что эта работа ляжет в основу разработки нейропротекторного препарата, который в конечном итоге может помочь пациентам," Пайпер говорит.