Плоскоклеточный рак полости рта и пищевода распространен во всем мире: ежегодно более 650 000 случаев рака полости рта, а рак пищевода является шестой по частоте причиной смерти от рака у мужчин. Исследование, проведенное исследователями Медицинской школы Пенсильванского университета, показало, что белок, который помогает клеткам слипаться, часто отсутствует или неуместен при этих раковых заболеваниях, но неясно, вызывает ли его потеря опухоли.
Исследователи сообщают, что у мышей, у которых отсутствует этот белок, называемый p120-катенин (p120ctn), в верхних отделах пищеварительного тракта ротовой полости развивается плоскоклеточный рак. Данные, представленные Cancer Cell, разрешают 20-летнюю дискуссию и доказывают, что p120ctn является белком-супрессором опухоли. Более того, опухоли, которые образуются в этой модели мышей, очень напоминают человеческие болезни и могут указывать путь к новым методам лечения и стратегиям раннего обнаружения.
"По мере старения мышей мы наблюдали драматическую эволюцию предрака в рак," говорит старший автор Анил К. Рустги, д.м.н., т. Гриер Миллер, профессор медицины и генетики и заведующий отделением гастроэнтерологии. "И предраковый рост, называемый дисплазией, и рак выглядят точно так же, как мы видим у людей. Это действительно интересно, потому что поддерживает усилия по профилактике и раннему выявлению, особенно у людей, которые чрезмерно употребляют алкоголь и курят сигареты и подвергаются высокому риску заболевания во многих регионах мира."
В здоровых тканях p120ctn является частью белкового комплекса, который удерживает эпителиальные клетки в плотно упакованных листах. Когда p120ctn (или другой из этих белков клеточной адгезии) теряется, может возникнуть широкий спектр видов рака, включая рак простаты, груди, поджелудочной железы, толстой кишки, кожи, мочевого пузыря и эндометрия.
Клетки теряют свои тесные межклеточные контакты и могут легче мигрировать, что, вероятно, способствует распространению рака и вторжению новых клеток. Однако более ранние попытки проверить влияние потери p120ctn на образование рака были сорваны, потому что животные не могут выжить в течение эмбрионального развития или сразу после рождения без белка.
Чтобы обойти эту проблему, Растги и его коллеги использовали систему под названием Cre-Lox, которая позволяет им удалять определенный ген только в подмножестве тканей. В этом случае команда удалила p120ctn из полости рта, пищевода и предсердия. Мутантные животные выжили в течение раннего развития и рождения, но к 4-6 месяцам у большинства мутантных животных развились предраковые поражения, а к 9-12 месяцам у 70 процентов мутантных животных были полномасштабные опухоли. Напротив, ни у одного из однопометников из контрольной группы не развился рак.
Исследователи отметили, что по мере развития поражений опухолевые клетки секретировали воспалительные сигналы, которые действовали как сигналы самонаведения для иммунных клеток, называемых незрелыми миелоидными клетками. Эти клетки, в свою очередь, помогли создать микросреду, поддерживающую рост опухоли. Фактически, когда исследователи заблокировали рекрутирование иммунных клеток, они увидели резкое сокращение инвазии опухолей.
Основываясь на этих наблюдениях, Растги считает, что нацеливание на незрелые миелоидные клетки может обратить вспять или замедлить рост опухоли у людей, хотя необходимо проделать большую работу на животных моделях, прежде чем этот подход будет протестирован в клинике.
Рустги говорит, что модель мыши поможет протестировать инновационные методы лечения и тесты раннего обнаружения. Он говорит, что, хотя он родился и вырос в Соединенных Штатах, на него повлияли пять лет, проведенных в детстве в Индии, где рак ротовой полости распространен из-за того, что часть населения жует орехи бетеля. "Я помню, даже когда был маленьким, я видел людей с поражениями полости рта," он говорит. "Тогда я не знал, что это такое, но это всегда мотивировало меня на личном уровне. Биология рака пищевода также является моим давним интересом, потому что она затрагивает очень многих недостаточно обслуживаемых людей в центральных городах Соединенных Штатов."