МикроРНК (миРНК) регулируют уровни обилия генов, кодирующих белок, взаимодействуя с 3´ концом различных информационных РНК. Каждый сайт-мишень соответствует нескольким первым нуклеотидам целевой miRNA, так называемой "семя" области, и это взаимодействие приводит к деградации мишени или предотвращает ее трансляцию в аминокислоты. Эта догма побудила исследователей в основном искать идеальное соответствие пар оснований "семя" регион среди потенциальных целей.
Новое исследование, опубликованное сегодня (8 августа) в журнале открытого доступа Nature Scientific Reports, предполагает, что неканоническое связывание может быть гораздо более распространенным, чем ожидалось ранее, и выявляет гораздо более широкий спектр мишеней для miRNA, который включает как области, которые кодируют белки, так и другие области, которые не надо.
"Полученные данные могут помочь объяснить, почему область микроРНК столкнулась с трудностями при использовании этих мощных молекул для лечения различных заболеваний, от рака до диабета," говорит старший автор Исидор Ригутсос, доктор философии.D., Директор Центра вычислительной медицины Медицинского колледжа Сиднея Киммела Университета Томаса Джефферсона. "Мы еще так много не знаем о том, как миРНК работают в организме."
Исследование дополняет предыдущие отчеты группы Джефферсона и других авторов, демонстрирующие, что miRNA "мишень" – спектр РНК, которые атакуют миРНК – намного сложнее, чем предполагалось ранее. "Наше исследование показывает, что даже консервативные миРНК, которыми мы делимся с животными и насекомыми, могут иметь очень разное поведение в разных организмах и даже в разных тканях нашего тела," говорит Ригутсос.
Например, анализ команды показал, что одна miRNA, которая участвует в развитии рака и экспрессируется всеми позвоночными, по-видимому, связывается с более чем 900 различными участками в эмбриональных стволовых клетках мыши, но не связывается ни с какими участками в клетках мозга мыши, и только с 25 сайты в клетках поджелудочной железы человека, предполагая, что эта одна молекула, вероятно, имеет множество различных и неперекрывающихся функций у мыши и человека, а также в разных типах клеток.
Путем беспристрастного исследования всех возможных комбинаций miRNA и экспериментально идентифицированных мишеней для семи типов тканей и двух организмов (человека и мыши) исследователи обнаружили, что наиболее вероятные пары содержали много случаев ложного связывания в семенной области: вместо смежных , хорошо сформированные пары оснований, нуклеиновые кислоты затравочной области вздуваются и колеблются. Кроме того, лучшие партнеры миРНК-мишени часто обнаруживались в неожиданных местах, например, в 5´ нетранслируемой области транскриптов информационных РНК или в транскриптах РНК, которые не кодируют белки.
Учитывая, что большая часть изученных на сегодняшний день miRNA была сосредоточена на изучении идеальных совпадений области зародыша miRNA с 3´ нетранслируемыми областями матричной РНК, обилие альтернативных сайтов связывания предполагает, что в этих ранее неисследованных областях могут иметь место многие дополнительные регуляторные события. Очевидная зависимость этих событий от организма может также помочь объяснить, почему исследования, демонстрирующие эффективные подходы к miRNA у животных, не так легко переносятся на людей. "Если репертуар мишеней для одной miRNA может быть настолько различным в разных клетках одного и того же организма, он, вероятно, также будет отличаться от одного организма к другому," говорит Ригутсос.