Ученые из Университета Бирмингема описали ранее неизвестный молекулярный механизм, который может приводить к генетическим мутациям, наблюдаемым в некоторых типах агрессивных раковых клеток, с участием собственного транскрипционного аппарата клетки.
Генетические мутации имеют фундаментальное значение для распространения раковых клеток, которые образуют злокачественные опухоли в организме. Они часто вызваны «стрессом репликации» внутри клетки, когда ДНК повреждается при ее дублировании. Однако первопричина этого процесса долгое время оставалась загадкой.
В новом исследовании, опубликованном сегодня в Nature Communications, исследователи показывают, как стресс репликации (и последующие генетические мутации) может быть вызван увеличением активности собственного транскрипционного аппарата клетки.
Исследование показывает, что в клетках с активированной версией гена, способствующего развитию рака (или «онкогена») H-RasV12, скорость транскрипции и продукции белка резко возрастает. Полученная РНК может образовывать необычные структуры, называемые «R-петлями» внутри ДНК клетки, которые, в свою очередь, вызывают повреждение ДНК и стресс репликации.
Хотя ранее предполагалось, что H-RasV12 вызывает увеличение транскрипции, это исследование предоставляет первое твердое доказательство механизма, а также первое описание роли этого онкогена в образовании R-петли.
«Это исследование является первым, которое убедительно показывает, что индуцированного онкогеном усиления экспрессии генов достаточно, чтобы помешать репликации ДНК», – говорит ведущий исследователь д-р Ева Петерманн из Института рака и геномных исследований Бирмингемского университета.
«Наши результаты помогают создать новое единое представление о роли транскрипции и репликации в процессе мутаций раковых клеток. Это большой шаг в фундаментальной биологии рака, который потенциально открывает совершенно новую область исследований белков транскрипции и репликационного стресса.’
Лучшее понимание репликационного стресса может помочь улучшить эффективность и применение ряда новых противораковых препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включая ингибиторы ATR и Wee1 компании AstraZeneca.