Исследовательская группа из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела сообщает, что обнаружила метаболическую уязвимость в нескольких типах раковых клеток, которые несут общую генетическую мутацию, влияющую на клеточные машины, называемые сплайсосомами. В экспериментальных пробирках и экспериментах на мышах исследователи выяснили, что возникающая в результате неисправность сплайсосом нарушает химический процесс клеток по выработке аминокислотного серина, делая раковые клетки зависимыми от внешних (пищевых) источников аминокислоты. Когда мышей кормили диетой с ограничением по серину, их опухоли (миелоидные саркомы, солидная версия острого миелоидного лейкоза) уменьшались, что позволяет предположить, что подобное диетическое вмешательство может быть полезно для пациентов с мутацией, говорят исследователи. Среди продуктов с высоким содержанием серина – соя, орехи, яйца, чечевица, мясо и моллюски.

Предыдущие исследования показали, что лишение серина может ограничивать рост рака в лабораторных клетках и у мышей с опухолями, но какие виды рака, вероятно, будут реагировать на это лечение, было неизвестно. Теперь есть данные о том, что рак с мутациями SF3B1 был бы хорошими кандидатами для этого, говорит руководитель исследования W. Брайан Далтон, M.D., Ph.D., доцент кафедры онкологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса. "Теперь мы знаем, что виноваты мутации SF3B1, и это говорит нам, каким пациентам может помочь точная онкологическая диета без серина."

Резюме исследования было опубликовано онлайн в сентябре. 30 выпуск журнала клинических исследований.

Мутации SF3B1 относительно часто встречаются при раке крови, в том числе не менее 30 процентов пациентов с миелодиспластическим синдромом, 15 процентов – хроническим лимфолейкозом и 5 процентов – острым миелоидным лейкозом. Он обнаруживается на более низких уровнях в солидных опухолях, таких как рак груди, легких и простаты, но более высокая частота этих видов рака способствует общей частоте мутации примерно у 100000 пациентов в США.S., Дальтон отмечает.

SF3B1 производит белок, который является частью сплайсосом – клеточных машин в ядрах, которые необходимы для правильной трансляции генетического кода.

Предыдущие исследования показали, что мутации в гене SF3B1 вызывают нарушение работы сплайсосомы. Обычно, когда ДНК гена считывается в ядре, создается копия в виде информационной РНК (мРНК). Эти нити генетического кода изначально содержат сегменты, называемые интронами, которые необходимо удалить, чтобы создать более сжатые сообщения. В нормальных условиях необработанная мРНК экспортируется в цитоплазму, и она встречает сплайсосомы, которые сплайсируют – или вырезают – интроны, оставляя чистую цепь генетического кода для сохранения "переведено" в аминокислоты с образованием белков.

Однако, по словам Далтона, мутировавшие сплайсосомы не следуют сигналам сплайсинга, содержащимся в мРНК, что приводит к искаженным сообщениям РНК, которые часто улавливаются механизмом корректуры, который разрушает неисправную мРНК. В результате уменьшается количество белка, производимого сотнями генов.

Далтон и его коллеги хотели узнать, как это снижение влияет на клеточную функцию. Для нового исследования они начали с генетического введения наиболее распространенной мутации SF3B1 в доброкачественные клетки груди человека (MCF-10A), выращенные в лаборатории. Анализ мРНК, продуцируемой клетками, показал, что сотни генов были неправильно сплицированы, и у десятков из них была снижена общая экспрессия мРНК.

Анализ количества более 5700 вновь продуцируемых белков показал увеличение, уменьшение и ошибочное совпадение. "Он показал повышенное и пониженное содержание белка, что, вероятно, было результатом неправильного повторения РНК, и в одном случае мы обнаружили белок с дополнительной аминокислотной последовательностью, который был прямым результатом неправильного повторения," говорит Далтон.

Когда изменения белка были оценены в целом, исследователи обнаружили, что многие уровни белка, повышенные мутацией, участвовали в процессинге мРНК, в то время как уровни с пониженным уровнем часто участвовали в энергетическом метаболизме.

"Метаболизм – это просто то, как питательные вещества используются для создания молекулярных строительных блоков, необходимых клеткам для функционирования и репликации," говорит Далтон, "поэтому это очень важно для раковых клеток, которые хотят часто реплицироваться."

Одним из метаболических генов с сильно нарушенной активностью была фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH), фермент, критически важный для создания строительного блока серина. Поскольку клетки млекопитающих оснащены ферментами, которые могут производить серин из других молекул, он обычно считается заменимой аминокислотой, что означает, что его не нужно регулярно употреблять в рационе животного (в том числе человека). Но Далтон задался вопросом, изменило ли подавление PHGDH это.

Чтобы проверить способность клеток развиваться без серина, исследователи вырастили мутировавшие клетки в питательной среде "суп" в лаборатории. В "суп" не хватало серина и глицина, предшественника серина. В этих условиях клетки росли медленнее и производили мало собственного серина и глицина.

Когда исследователи ввели мутацию SF3B1 в клетки рака молочной железы человека (T47D), они обнаружили, что мРНК PHGDH была неправильно сплицирована, и уровень белка в ней снизился. Кроме того, опухолевидные сферы, обычно образующиеся клетками, были на 30-40% меньше при выращивании в питательных веществах "СМИ" не хватает серина и глицина. Частичное подавление роста без серина и глицина было также обнаружено, когда исследователи ввели мутации SF3B1 в несколько типов лейкозных клеток, и подавление было снято, когда они компенсировали потерю PHGDH генетически или химически.

Наконец, исследователи проверили свои наблюдения на мышах, которым имплантировали два типа лейкозных опухолей человека (HNT-34, MUTZ-3). Как и ожидалось, опухоли росли медленнее у мышей, получавших диету без серина / глицина.

По словам Далтона, большинство методов лечения рака – это лекарства, предназначенные для подавления определенного белка, который стал центральным для выживания раковых клеток, но тот же белок часто необходим здоровым клеткам, поэтому лекарства имеют множество побочных эффектов. "Зависимость этих раковых образований SF3B1 от внешнего серина является многообещающим признаком для использования, потому что здоровые клетки сохраняют свою способность создавать серин, поэтому они могут переносить его удаление с пищей," он говорит.

Далтон, чей клинический опыт в области острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов (МДС), и его коллега Эми ДеЗерн, М.D., M.ЧАС.S., адъюнкт-профессор онкологии в Johns Hopkins, говорят, что они разрабатывают технико-экономическое обоснование, чтобы увидеть, можно ли безопасно снизить уровни серина у пациентов с МДС с мутацией SF3B1. Они также планируют увидеть, уменьшится ли количество клеток с мутацией.

"На ранних стадиях МДС болезнь прогрессирует медленно, поэтому есть хорошее окно для тестирования этого диетического вмешательства," говорит Далтон. "Если это сработает, мы в конечном итоге подумаем об интеграции диеты с другими стандартными методами лечения."