Вместо того, чтобы защищать нас, иммунная система иногда может давать сбой, как в случае аутоиммунных заболеваний и аллергии. Команда Ludwig-Maximilian-Universitaet (LMU) из Мюнхена проанализировала, как тучные клетки регулируют уровень кальция, чтобы держать иммунный ответ под контролем.
Иммунная система защищает нас от атак вирусов и бактерий, а также помогает уничтожать раковые клетки. Врожденная иммунная система отвечает за первоначальное обнаружение и уничтожение инвазивных патогенов. Затем он предупреждает клетки адаптивной иммунной системы, которая устраняет инфекционные организмы и обеспечивает долгосрочную защиту от них. Однако бывают ситуации, в которых иммунные ответы могут быть неверно направлены, заставляя систему фокусировать свою огневую мощь на неправильных целях – либо на собственных белках организма (в случае аутоиммунных заболеваний), либо на по сути безвредных чужеродных белках (в случае аллергия). Теперь команда исследователей во главе с иммунофармакологом LMU Сюзанной Цирлер и фармакологом
Ингрид Бекхофф из Института фармакологии и токсикологии Вальтера Штрауба теперь показала, что активность определенных белков ионных каналов в тучных клетках играет важную роль в предотвращении аллергических и анафилактических реакций и обеспечении того, чтобы иммунные ответы не превышали. Тучные клетки обнаруживаются практически во всех органах тела и регулируют инициирование и разрешение воспалительных реакций, вызываемых иммунной системой, как средство борьбы с инфекциями и метаболической дисрегуляцией.
Иммунные ответы – это очень сложные процессы, которые необходимо тщательно контролировать. Это означает, что иммунные клетки должны быть способны обнаруживать специфические сигналы, которые взаимодействуют с рецепторными белками на поверхности клетки, и преобразовывать их в четко определенные наборы молекулярных взаимодействий, которые приводят к активации соответствующего ответа в нужное время и в нужном месте. Среди реакций, запускаемых внутри клетки, есть изменения уровней положительно заряженных ионов, включая кальций, натрий и калий. Оказывается, быстрые и кратковременные изменения концентрации ионов необходимы для активации многих типов иммунных клеток. Понятно, что клетки регулируют внутриклеточные уровни этих ионов главным образом через белки, называемые ионными каналами и ионными насосами, но то, как эти потоки контролируются в контексте иммунных ответов, подробно не изучено.
Исследовательские группы, возглавляемые Сюзанной Цирлер и Ингрид Бекхофф, в рамках Центра совместных исследований TRR-152, финансируемого DFG, охарактеризовали функции ионных каналов, которые выборочно регулируют концентрацию свободного кальция в тучных клетках. Как и многие другие типы клеток, тучные клетки достигают этого за счет активации высвобождения кальция из внутриклеточных запасов. Эндоплазматический ретикулум (ЭР) – крупнейшая органелла хранения кальция в клетках. Но другие внутриклеточные органеллы, такие как митохондрии (электростанции клетки) и лизосомы (единицы удаления внутриклеточных отходов), также могут поставлять ионы кальция по запросу. Все эти внутриклеточные компартменты ограничены мембранами, в которые встроены специализированные ионные каналы. Эндолизосомальные мембраны, например, содержат белок, принадлежащий к семейству, известному как двухпоровые каналы (TPC).
Zierler, Boekhoff и их коллеги сообщают, что один из них, TPC1, играет важную роль в регулировании изменений внутриклеточного распределения ионов кальция между эндолизосомами и ER. Они продемонстрировали, что селективный генетический нокаут или фармакологическое ингибирование TPC1 в тучных клетках мышей изменяет баланс между количествами кальция, хранящегося в этих органеллах. Важно отметить, что это изменение связано с заметным увеличением секреции гистамина, что затем вызывает тяжелую аллергическую реакцию как на клеточном, так и на системном уровнях. "Эти результаты показывают, что нарушение чувствительно регулируемого равновесия, которое контролирует уровень внутриклеточных ионов кальция в тучных клетках, может привести к сильным аллергическим и анафилактическим реакциям," говорит Цирлер.
Идентификация белка канала TPC1 как важного регулятора активности тучных клеток и секреции гистамина имеет четкое терапевтическое значение. "Исследование указывает на канал TPC1 в качестве многообещающей лекарственной мишени для лечения аллергических и зависимых от тучных клеток расстройств," говорит Цирлер. В целом, целенаправленный фармакологический контроль ионных каналов в иммунных клетках имеет большой потенциал для лечения инфекций, аллергии и, возможно, даже лейкозов.