Из 250 000 американских мужчин, у которых в этом году будет диагностирован рак простаты, очень немногие из них – около 1 процента – разовьются летальным метастатическим заболеванием. Поиск способа отличить эту небольшую группу от большинства пациентов, у которых разовьется вялотекущая нелетальная форма рака простаты, является ключевой целью исследований рака простаты.
Ученые Лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) сделали важный шаг к этой цели, идентифицировав новый ген-супрессор опухоли простаты под названием PHLPP1 (произносится как FLIP или FILIP) и продемонстрировав, что он действует совместно с PTEN, хорошо изученным супрессором опухолей, который является мутировал примерно у половины пациентов с раком простаты. В исследовании, опубликованном в Cancer Cell 16 августа, ученые определяют взаимосвязь между двумя генами, показывая, как их индивидуальная или одновременная потеря влияет на прогрессирование рака и развитие смертельной болезни.
Роль PTEN в развитии рака простаты относительно хорошо описана на моделях мышей, которые точно имитируют заболевание человека. Эти модели, некоторые из которых были ранее разработаны руководителем исследования, доцентом CSHL Ллойдом Тротманом, доктором философии.D., обнаружил удивительное понимание этого гена. В отличие от большинства генов-супрессоров опухолей, которые позволяют раку возникать, когда обе их копии перестают работать или удаляются, потеря одной копии PTEN приводит к образованию опухоли, в то время как, как это ни парадоксально, потеря обеих копий вызывает старение клеток, что является сильнодействующей формой. остановки роста, которая блокирует развитие рака. Клетки преодолевают этот отказоустойчивый механизм и вызывают рак простаты только тогда, когда другой ген, "мастер" супрессор опухолей P53, также оказывается отключенным из-за мутаций.
"Это открытие, которое предполагает, что рак развивается при обходе таких клеточных препятствий, заставило нас задаться вопросом, существуют ли особые правила, по которым рак простаты может стать летальным," объясняет Тротман. "Нам было интересно, какие делеции генов работают вместе с потерей PTEN, чтобы вызвать рак, или какие из них запускают безотказные механизмы." Поэтому его команда начала изучать другие известные компоненты молекулярного пути, на который действует PTEN, чтобы контролировать рак простаты.
Белок PTEN, который представляет собой тип фермента, известного как фосфатаза, и работает, удаляя молекулы фосфата из его молекулярных мишеней, сдерживает пролиферацию клеток простаты, предотвращая активацию вызывающего рак гена или онкогена, называемого AKT. Сосредоточившись на другой фосфатазе, PHLPP1, которая недавно была идентифицирована как деактиватор AKT, ученые CSHL показали, что ген PHLPP1 также действует как супрессор опухолей простаты. У мышей, у которых отсутствовали обе копии Phlpp1, развилась предзлокачественная форма рака простаты.
"Мы считаем, что PHLPP1 является мишенью, которую можно использовать в качестве лекарственного средства, потому что у него есть клеточный антагонист – белок, который действует прямо противоположно, т.е.е., добавляет фосфаты в АКТ. И этот агонист, белковый комплекс под названием mTORC2, может быть подавлен фармакологически," объясняет Тротман. "Таким образом, наше исследование подтвердило идею о важности конкретных фармацевтических ингибиторов AKT при лечении рака простаты."
Связь между PTEN и PHLPP1 стала очевидной, когда ученые вывели мышей с дефицитом Pten и отсутствием Phlpp1. Комбинированная потеря обоих генов привела к чрезмерной активности Akt, которая, в свою очередь, активировала управляемый p53 отказоустойчивый механизм, ведущий к старению. Хотя этот ответ задерживал прогрессирование заболевания, механизм отказоустойчивости в конечном итоге был преодолен в предстательной железе мышей после спонтанной инактивации p53.
"Нарушение этого старения, вызванного р53, было ключевым требованием для прогрессирования заболевания у мышей," объясняет Тротман. Чтобы выяснить, действительно ли это событие происходит во время болезни человека, и когда, они объединились с группой ученых-клиницистов во главе с покойным доктором. Уильям Джеральд, М.D., Ph.D., и доктор. Бретт Карвер, M.D., в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга, который только что определил геномный ландшафт более 200 образцов опухолей простаты человека (первичных и метастатических). Соавторы обнаружили, что, хотя практически ни один из первичных видов рака не имел двойной делеции PHLPP1 и PTEN, оба гена очень часто ко-делетировали в метастатических опухолях вместе с P53 и PHLPP2, геном, тесно связанным с PHLPP1.
"Комбинация мышиной модели и данных пациентов указывает на новую модель прогрессирования рака простаты, в которой реакция старения P53 действует как барьер не против ранних стадий рака, а против опасного для жизни заболевания," Тротман уточняет. "Без этого барьера раковые клетки легче становятся метастатическими."
Команда обнаружила, что мониторинг транскрипционной активности этих двух генов ?? степень их переключения "на"- после операции на предстательной железе можно предсказать, находится ли пациент на пути развития этих опасных двойных делеций и рецидива гормональной терапии. "Эта информация может в значительной степени помочь определить лучших кандидатов для клинических испытаний ингибиторов пути PI-3kinase / AKT", говорит Тротман.
Результаты команды также могут повлиять на то, какие новые препараты, ингибирующие путь PI3-киназы / AKT, используются в качестве терапии и когда. Хотя препараты, ингибирующие белки mTORC2, должны быть полезными, ученые обнаружили, что ингибирование тесно связанных белков mTORC1 снижает способность белка PHLPP2 действовать в качестве резервной копии дефицита PTEN. "Таким образом, наше исследование приводит доводы в пользу проверки статуса пациента по PHLPP перед тем, как давать ему эти препараты," говорит Тротман. "Нам необходимо начать оценивать варианты лечения в зависимости от того, сохранился ли резервный молекулярный маршрут пациента или нет."