Если вы живете в США, вы вряд ли войдете в контакт с микробом, вызывающим туберкулез. Фактически, ваши шансы столкнуться с микробом настолько низки, что факторы риска заболевания могут легко остаться незамеченными: если у вас есть ген, который предрасполагает вас к туберкулезу, вы, вероятно, не узнаете.
Новые открытия ученых Рокфеллера показывают, что такой генетический вариант действительно существует – и что он на удивление распространен.
Исследователи также обнаружили генетические мутации, которые лишают иммунную систему способности бороться с более распространенными микробами того же семейства бактерий, микобактериями. В двух новых исследованиях, опубликованных в журнале Science Immunology, они выясняют молекулярные аномалии, которые делают людей уязвимыми к микобактериальным инфекциям. Это исследование также указывает на стратегии лечения или профилактики некоторых случаев туберкулеза (ТБ).
Самая распространенная мутация, о которой вы никогда не слышали
Примерно каждый пятый человек в мире инфицирован Mycobacterium tuberculosis, бактерией, вызывающей туберкулез. Из них только у 10 процентов проявятся симптомы, потому что у большинства иммунных систем есть инструменты для борьбы с микробами. Однако, когда эти инструменты отсутствуют или не работают, инфекция может повредить легкие и другие органы и даже вызвать смерть.
Надеясь лучше понять, почему только некоторые люди склонны к туберкулезу, Жан-Лоран Казанова работал с клиницистами по всему миру, чтобы собрать образцы ДНК у пациентов с активными формами болезни. Анализируя эти образцы, исследователи обнаружили, что риск развития туберкулеза повышается у людей, у которых есть две копии конкретной вариации гена, кодирующего фермент TYK2. Более того, как выяснили исследователи, это генетическое заболевание довольно широко распространено.
"В Европе у каждого 600 человек есть две копии этой вариации TYK2. А среди остальной части населения этот показатель составляет от одного на 1000 до одного на 10000, что все же не редкость," говорит Казанова. Рассматривая эти цифры в перспективе, он добавляет: "Здесь, в Рокфеллере, вероятно, около четырех-шести человек имеют эту генетическую предрасположенность к туберкулезу." Тем не менее, это не означает, что у этих людей действительно разовьется болезнь – и, на самом деле, они, вероятно, не будут.
Проще говоря: люди не заболевают туберкулезом, если они не контактируют с Mycobacterium tuberculosis. А в США и Европе риск контакта с микробом очень низок. В результате житель Нью-Йорка с мутацией TYK2 может никогда не узнать, что он генетически уязвим – то есть, если только он не поедет в место, где процветает микроб.
Говорит Казанова: "В Нью-Йорке у кого-то может быть эта мутация, и риск заболевания туберкулезом практически равен нулю. Но если этот человек пойдет работать в туберкулезную больницу в Африке, то вероятность заразиться туберкулезом высока – в сто раз выше, чем для человека без генетического варианта."
Исторически сложилось так, что человек с мутацией TKY2 не знал о своей восприимчивости, пока не стало слишком поздно. Однако теперь, когда исследователи определили этот фактор риска, люди, путешествующие в регионы, где распространен туберкулез, могут пройти генетические тесты, чтобы выяснить, уязвимы ли они к этому заболеванию.
Иммунологическая проницательность
Mycobacterium tuberculosis принадлежит к более широкому классу микробов, известных как микобактерии. Большинство этих микробов распространены повсеместно, но безвредны.
"Это бактерии, которые находятся в водопроводной воде или в ваших бутербродах. Они везде," говорит Казанова. "Но большинство из них слабо вирулентны – они слабые по сравнению с Mycobacterium tuberculosis – поэтому у подавляющего большинства людей они никогда не вызывают болезни."
Однако у небольшой части населения эти общие микробы могут привести к серьезным инфекциям – состоянию, известному как Менделирующая восприимчивость к микобактериальным заболеваниям, или МСМД. Недавно Казанова и его коллеги определили две новые генетические причины этого состояния: одна приводит к дефициту рецептора белка иммунных клеток IL-23, а вторая – к дефициту рецептора аналогичного белка, IL-23. 12.
И IL-12, и IL-23 способствуют выработке гамма-интерферона, молекулы, которая способствует иммунитету против микобактериальных инфекций. Когда клетки не могут продуцировать этот интерферон на нормальном уровне, они становятся восприимчивыми к широко распространенным маловирулентным микобактериям. Другими словами, они развивают МСМД. Исследователи обнаружили, что риск этого состояния наиболее высок среди людей с мутацией, которая влияет как на рецепторы IL-12, так и на рецепторы IL-23.
"Хотя два белка важны по отдельности, их функция в некоторой степени избыточна. Таким образом, большинство людей, которым не хватает только IL-12 или IL-23, будут в порядке, только некоторые из них развивают МСМД," говорит Казанова. "Но если вам не хватает и того, и другого, значит, у вас очень низкий уровень выработки интерферона и почти наверняка это заболевание разовьется."
Помимо выяснения новой генетической причины МСМД, это исследование помогло ученым понять, почему мутация TYK2 может сделать людей предрасположенными к туберкулезу. Они обнаружили, что при нарушении функции фермента клетки не реагируют нормально на ИЛ-23 и, следовательно, производят меньше гамма-интерферона. И хотя низких уровней интерферона может быть достаточно, чтобы предотвратить появление маловирулентных бактерий, они не защищают от более сильных микробов, таких как Mycobacterium tuberculosis.
По словам Казановы, это открытие предлагает новую стратегию лечения людей с туберкулезом.
"Что IL-23 делает для жизни, так это индуцирует гамма-интерферон, который, как оказалось, можно купить в аптеке," он говорит. "Так что, если вы предрасположены к туберкулезу из-за мутации TYK2, вы потенциально можете предотвратить или вылечить его с помощью такого рода лекарств."