Мак снотворный может скоро встретить свой матч. Сегодня исследователи в США и Канаде сообщают, что они приближаются к долгосрочной цели разработки сложный комплект генов в дрожжи, которые позволили бы микроорганизмам синтезировать морфий, кодеин и другие лекарства, полученные от маков прежде, чем письменная история началась.
Новая работа протягивает перспективу способности к дешево, и легко произведите широко используемые лекарства с новыми производительностями и меньшим количеством побочных эффектов. Одновременно, специалисты по политике волнуются, что новые напряжения дрожжей могли позволить дилерам наркотиков преобразовывать сахар в морфий или героин так легко, как энтузиасты пива создают домашнее пиво сегодня.“Действительно существует потенциал для вворачивания вещей”, говорит Кеннет Ой, эксперт по политике биотехнологии в Массачусетском технологическом институте в Кембридже. “Если Вы получаете интегрированный путь для синтеза с одним горшком глюкозы к морфию, это не контролируемо, если это выходит.
Вы лучше чините, хорошо справляются с ним, прежде чем это произойдет”, говорит Ой, предлагающий несколько идей для увеличения контроля новой биотехнологии в комментарии, выпущенном онлайн сегодня по своей природе.Морфий, героин и другие опиаты, произведенные из маков уже, дают выход большому количеству опустошения.
Приблизительно 16 миллионов человек во всем мире используют наркотики незаконно. В одних только США почти 14 000 человек умерли от передозировок героина и других наркотических обезболивающих средств между 2010 и 2012, согласно данным, собранным от 28 государств американскими Центрами по контролю и профилактике заболеваний.
Ой говорит, что беспокойство – то, что те числа могли взлететь, если дилеры и пользователи могут варить свои собственные наркотики.Опиаты принадлежат классу составов, названных benzylisoquinoline алкалоидами (УКЛОН), вместе со связанными семьями молекул содержащий приблизительно 2 500 известных составов.
В дополнение к морфию они включают тебаин, предшественника оксикодона обезболивающих средств и hydrocodone, а также обычно используемых спазмолитических составов, антибиотиков и веществ антирака. УКЛОН является сложными, мультикольцевидными структурами, которые являются трудными и дорогими для синтезирования в лаборатории. Лекарственные химики долго искали более легкий и более дешевый маршрут на создание этих составов в надеждах, что они могли бы найти новые лекарства.
Медицинские работники также искали версии, излагающие меньше побочных эффектов, таких как риски подавленного дыхания и склонности, идущих с морфием. Но до сих пор технические маки снотворные для производства новых составов оказались трудными.
“Растения имеют циклы тугого роста, таким образом, трудно полностью исследовать все возможные химикаты, которые могут быть сделаны из пути BIA”, говорит Уильям Делоэч, студент биотехнологии доктора философии в Калифорнийском университете, Беркли и ведущий автор новой работы над техническими дрожжами. “Перемещение пути BIA к микроорганизмам существенно уменьшает стоимость изобретения лекарства. Мы можем управлять и настроить ДНК дрожжей и быстро проверить результаты”.
Длинный путьУсилия вставить путь BIA в дрожжи шли полным ходом к лучшему часть десятилетия.
Но это – основная проблема, говорит Винсент Мартин, микробиолог в университете Конкордии в Монреале, Канада, лаборатория которой работала над проектом с 2009. Технические дрожжи для производства морфия, Мартин отмечает, требует, чтобы добавляющие гены произвели ферменты, выполняющие цепочку 15 отдельных химических превращений.
В отличие от этого, один из самых больших успехов синтетической биологии до настоящего времени — синтез артемизинина лекарства от малярии — требуемые дрожжи предоставления гены для выполнения всего пяти химических шагов.В дрожжах реинжиниринга для создания УКЛОНА исследователи, как правило, делят проект на две части.
В первой части исследователи соединяют в генах для ферментов, преобразовывающих тирозин аминокислоты в промежуточный состав по имени S-reticuline; этот шаг создает ключевую точку ветвления, которая может привести к синтезу многих различных составов BIA. Один след приводит к морфию и кодеину, в то время как другие приводят к антибиотикам и составам антирака. Для создания морфия S-reticuline сначала преобразовывается в очень тесно связанный состав по имени R-reticuline, тогда преобразовывающийся в тебаин и в конечном счете к морфию.В прошлом году, исследователи во главе с Кристиной Смолк, синтетический биолог в Стэнфордском университете в Пало-Альто, Калифорния, сообщил, что они дали дрожжи, ферменты должны были выполнить тебаин к шагам морфия в конце второй части пути.
И в прошлом месяце, Мартин и коллеги, о которых сообщают в ТОМ PLOS, что они спроектировали дрожжи для завершения всей второй половины шагов, перемещающихся от R-reticuline до морфия.Между тем первую часть пути было более трудно осуществить в дрожжах. Движение от глюкозы до тирозина легко: Дрожжи делают это естественно. В 2011 исследователи в Японии сообщили, что заставили полную первую половину пути работать у бактерий кишечной палочки, преобразовав тирозин к S-reticuline.
Но до настоящего времени что набор шагов не работал хорошо в дрожжах. Самый большой контрольно-пропускной пункт был первым шагом: преобразование тирозина в состав под названием L-допа. Когда ген, предписывающий, чтобы шаг был спроектирован в дрожжи, бактериальный фермент работает плохо в лучшем случае говорит Памелу Перэлта-Яхья, синтетического биолога в Технологическом институте штата Джорджия в Атланте.
Но Джон Дуебер, биоинженер в Беркли; DeLoache; и их коллеги вздохнули спокойно, когда они работали над отдельным проектом видеть, присутствовала ли L-допа в определенных клетках. Найденный, что фермент, названный ДОПОЙ dioxygenase, преобразованной L-допой в желтоватый пигмент. Они быстро поняли, что могли использовать этот фермент в качестве цветного датчика, чтобы обнаружить, смог ли фермент преобразовать тирозин в L-допу.
Уильям Делоэч в УКЕ БерклиФермент, спроектированный в дрожжи, позволяет исследователям видеть, какие микроорганизмы делают L-допу (желтой), ключевой шаг в пути к созданию опиатов.
Затем, они объединились с Мартином и его коллегами Конкордии. Группа проверила фермент от сахарных свекл, названных гидроксилазой тирозина. Тот фермент свеклы смог преобразовать тирозин в L-допу в дрожжах в процессе, поворачивающем желтую чашку Петри (см. изображение, выше), отчеты бригады сегодня по своей природе Химическая Биология.
Они смогли увеличить производство L-Dopa почти втрое путем случайного видоизменения версий фермента и использования их биодатчика для прослеживания тех который работавший лучшее.“Это – очень хорошая работа”, говорит Смолк. На данный момент она добавляет, бактерии все еще производят более высокие урожаи L-допы, чем дрожжи. “Но это готовит почву для способности объединить эти пути в одном организме”, говорит Смолк.На данный момент единственный недостающий шаг является способностью новообращенному С-ретикулайну в R-reticuline, связывающий первые и вторые половины всего пути.
Но очевидно это рядом также. Исследователи в Университете Калгари отправили по почте резюме диссертации доктора философии онлайн, говорящей, что они идентифицировали фермент растения, выполняющий этот S к конверсии R, хотя работа должна все же быть издана.
Как только это, исследователи будут в состоянии вставить ген в дрожжи, заканчивая полную глюкозу к пути морфия. “Я думаю, что это выполнимо в течение 2 – 3 лет”, говорит Дуебер. “Эта область перемещается намного быстрее, чем мы думали”.Социальные и юридические проблемы
Учитывая эту скорость, приблизительно год назад Дуебер и Мартин обратились к Oye, спросив, будет ли он готов исследовать идеи для того, как научное сообщество может препятствовать тому, чтобы спроектированные дрожжи усилили торговлю запрещенным наркотиком. В их комментарии Природы Oye и коллеги делают несколько рекомендаций.
Во-первых, они предлагают, чтобы компании, теперь синтезирующие и распределяющие долгие протяжения ДНК, рассмотрели тщательно запросы рассмотрения о генах, чтобы кодекс для ключа drugmaking компоненты, и заблокировал подозрительные запросы. Такие компании уже предпринимают подобный процесс для последовательностей генов, вовлеченных в микроорганизмы, которые могли использоваться в качестве биооружия, и добровольно сообщать о запросах о таких генах к правоохранительным органам.
Другие возможные меры должны были бы потребовать, чтобы исследователи спроектировали морфий, производящий напряжения дрожжей так, чтобы они также произвели токсины, нежелательные homebrewers или вставкой генетических отметок уровня воды в напряжения для создания их легче отследить, если напряжения попадают в руки посторонних.Несмотря на то, что такие меры могут помочь удержать преступников, любое создание водяных знаков или toxinmaking гены могли также быть удалены обученным и квалифицированным микробиологом, отмечает Мартин. Еще одна возможность для замедления распространения технологии состояла бы в том, чтобы просить, чтобы журналы не предоставили полную генетическую подробную информацию любых организмов, которые могут закончить полное преобразование. (Дуебер и Мартин говорят, что они еще не получили просьбы опустить данные.)
В конце новая технология для производства морфия могла оказать глубокое влияние на правоохранительные органы. Но на данный момент, управления, такие как ФБР “не рекомендуют определенных регулирующих мер”, говорит Эдвард Ю, контролирующий специальный агент для Биологического Отделения Контрмер Управления Оружия массового поражения ФБР в Вашингтоне, округ Колумбия, Но он говорит, что ФБР уже является частью межведомственной рабочей группы, включающей представителей Национальных Институтов Здоровья и других организаций финансирования исследования, который рассматривает способы не дать измененные берега дрожжей незаконных производителей лекарств.
И продолжающееся обязательство с учеными и политологами “определенно упростит те обсуждения”, Вы говорите. “Существует удобный момент здесь для ведения переговоров о вопросах безопасности”.Регулирующая обратная реакция?
Однако, некоторые исследователи обеспокоены, что обман по страхам перед homebrewed героином мог вызвать вредную регулирующую обратную реакцию. “Я действительно полагаю, что вдумчивое обсуждение рисков, возможностей и регулирующих потребностей важно с этой технологией”, говорит Смолк. Однако она говорит, что полагает, что комментарий Ой, со своей стороны, был «подстрекательским».
Новая технология могла, в конечном счете, принести улучшения по сравнению с существующей управляемой маком торговлей наркотиками и всеми социальными проблемами, которые это приносит, отмечают она и другие. Полученные лабораторией наркотики, например, могли быть легче странам отрегулировать, и уменьшить ущерб окружающей среде, общественные беспорядки и насилие, связанное с полученными из растения наркотиками.
Smolke также подчеркивает, что исследователи остаются значительным расстоянием от соединения полной цепочки химических превращений, необходимых для дрожжей для создания морфия. И если и когда это происходит, организмы все еще сделают только vanishingly небольшие количества препарата. “Фактически, более вероятно, что человек мог более легко получить доступ к морфию путем демпинга связки семян мака в их домашнем пиве (или чай)”, говорит она.
Вопрос, сколько времени это останется случаем?