FXR был признан ключевым регулятором транскрипции в печеночном и метаболизме желчи кишечника. «В экспериментальном cholestasis FXR-agonism улучшает барьерную функцию подвздошной кишки, уменьшая воспаление кишечника, приводящее к уменьшенному бактериальному перемещению, демонстрируя решающую защитную роль для FXR в оси пищеварительного тракта-печени», сказали ведущий следователь Лен Вербек, Мэриленд, доктор философии, Подразделения Печени и Беспорядков Biliopancreatic в Университетских клиниках Левен, KU-Leuven-Левенский-университет, Бельгия.Модель использовала произведенное холестатическое повреждение печени в крысах (cholestasis, относится к условию, в котором поток желчи заблокирован). В одном эксперименте 51 крыса подверглась лигатуре общего желчного протока (BDL) и тогда рассматривалась с транспортным средством, 5 мг/кг урсодезоксихолевая кислота (UDCA), или 5 мг/кг участника состязания INT 747 FXR gavage каждые два дня в течение 10 дней после операции. UDCA – желчная кислота, подобная в молекулярной структуре к INT 747, который испытывает недостаток в FXR-мучительных свойствах.
INT 747 – полусинтетическая производная желчной кислоты, которая является первым в классе участником состязания FXR.У рассматриваемых с транспортным средством крыс хроническое холестатическое повреждение печени привело к дефициту пути FXR, как обозначено уменьшенным выражением FXR вниз по течению предназначаются для маленького heterodimer партнера (SHP) рецептора.
Этот дефицит сопровождался увеличенной кишечной проницаемостью, как показано уменьшенным трансэпителиальным электрическим сопротивлением (TEER) в тощей кишке и подвздошной кишке. «Это, в свою очередь, было связано с disproportional-регулированием формирующего пору белка трудного соединения claudin-2 всюду по тонкой кишке», объяснил доктор Вербек. Выражение уравновешивания закрытия поры claudin-1 было неизменно у рассматриваемых с транспортным средством животных.
Пероральный прием INT 747 привел к оживлению пути FXR (как измерено уровнями SHP) в подвздошной кишке, не тощей кишке, крыс BDL. Обращение с участником состязания FXR также выборочно восстановило кишечную проницаемость, как измерено TEER, хотя эффекты были ограничены подвздошной кишкой. Уровни Клодена-1 были значительно подняты в подвздошной кишке животных INT-747-treated (P ≤ 0.02).
Лечение INT 747 также улучшило выживание. Все 19 крыс INT-747-treated выжили, по сравнению с 11 из 16 крыс контроля за транспортным средством (P =0.01).Другое ободрительное открытие было эффектом INT 747 на BTL кишечника.
BTL кишечника определен «как миграция жизнеспособных микроорганизмов от просвета пищеварительного тракта к брыжеечным лимфатическим узлам и внекишечным местам, таким как брюшинная впадина», объяснил доктор Вербек. Поскольку BTL может быть предвестником печеночной декомпенсации или ухудшения нарушения печени, продвижения к мультифункциональной недостаточности органа и смерти, уменьшению или предотвращению, BTL может быть основным в изменении каскада событий, связанных с серьезным повреждением печени. В этом исследовании среднее число перемещенных бактериальных штаммов уменьшилось с 4 до 2 в брыжеечных лимфатических узлах крыс BDL после лечения с INT 747 (P Другие результаты предполагают, что INT 747 проявляет противовоспалительные эффекты. Последовательно, крысы INT-747-treated показали более низкие средние веса раздражительности со значительно меньшим количеством лейкоцитов и естественных клеток убийцы в селезенке и брыжеечных лимфатических узлах.
Крысы в контрольной группе показали значительное увеличение выражения интерферона-?, цитокин, произведенный естественными клетками убийцы и известный стимулировать проницаемость кишечника; это увеличение было подавлено у крыс INT-747-treated.«Доступный клинический подход к профилактике и лечению бактериального перемещения в настоящее время ограничивается дезинфекцией кишечника посредством антибиотиков. Увеличивающийся темп неудач лечения из-за многочисленных заражений грамположительными и мультистойкими микроорганизмами в этих пациентах поощрил потребность в новых методах лечения в лечении/предотвращении BTL и непосредственного бактериального перитонита, наиболее распространенной инфекции в пациентах с циррозом печени», завершил доктор Вербек.
Результаты этого исследования поддерживают гипотезу, что дисфункция FXR – часть молекулярного патогенеза серьезного повреждения печени, и FXR-участники-состязания должны быть исследованы далее как потенциальные альтернативные терапевтические варианты.