Исследователи из Корнельского университета сообщают, что они обнаружили прямые генетические доказательства того, что семейство генов, называемое MicroRNA-34 (miR-34), является подлинными супрессорами опухолей.
Исследование опубликовано в журнале Cell Reports 13 марта.
Предыдущие исследования, проведенные в Корнелле и других местах, показали, что другой ген, называемый p53, положительно регулирует miR-34. Мутации p53 вызывают половину всех видов рака. Интересно, что miR-34 также часто подавляется механизмами, отличными от p53, при многих раковых заболеваниях, в том числе с мутациями p53.
Исследователи показали на мышах, как взаимодействие между генами p53 и miR-34 совместно подавляет другой вызывающий рак ген под названием MET. В отсутствие p53 и miR-34 MET сверхэкспрессирует рецепторный белок и способствует нерегулируемому росту клеток и метастазированию.
«Это первый раз, когда этот механизм был доказан на модели мыши», – сказал Александр Никитин, профессор патологии кафедры биомедицинских наук Корнелла и старший автор статьи. Чи-Ян Ченг, аспирант лаборатории Никитина, является первым автором статьи.
В документе Proceedings of the National Academy of Sciences, опубликованном в 2011 году, Никитин и его коллеги показали, что p53 и miR-34 совместно регулируют MET в культуре клеток, но остается неизвестным, работает ли тот же механизм в модели рака у мышей (использовалась особая линия мышей. для изучения болезней человека).
Полученные данные свидетельствуют о том, что лекарственная терапия, направленная на подавление МЕТ, может быть особенно успешной при раковых заболеваниях, при которых наблюдается дефицит как p53, так и miR-34.
Исследователи использовали мышей, выведенных для развития рака простаты, затем инактивировали ген p53 отдельно, или miR-34 отдельно, или оба вместе, но только в эпителиальной ткани простаты, поскольку глобальное подавление этих генов могло привести к ошибочным результатам.
Когда у мышей подавляли молчание только гены miR-34, у мышей не развивался рак. Когда р53 подавлялся сам по себе, были признаки предраковых поражений на ранней стадии развития, но к 15-месячному возрасту рака не было. Когда гены miR-34 и p53 были заглушены вместе, исследователи наблюдали полный рак простаты у мышей.
Результаты показали, что "miR-34 может быть геном-супрессором опухоли, но он должен работать вместе с p53," Никитин сказал.
У мышей, у которых одновременно подавлялись и miR-34, и p53, раковые поражения образовывались в проксимальной части протоков простаты, в компартменте, который, как известно, содержит стволовые клетки простаты. Ранние поражения, которые развивались, когда подавлялся только р53, возникали в дистальной части протоков, вдали от компартмента, где расположен пул стволовых клеток. Это говорит о том, что был задействован другой механизм, когда p53 и miR-34 подавлялись вместе.
Кроме того, количество стволовых клеток у мышей с подавленным молчанием как p53, так и miR-34 существенно увеличилось по сравнению с контрольными мышами или мышами, у которых независимо подавлялись только miR-34 или p53.
"Эти результаты показали, что вместе miR-34 и p53 регулируют компартменты стволовых клеток простаты," сказал Никитин.
Это важно, поскольку рак часто развивается, когда стволовые клетки становятся нерегулируемыми и бесконтрольно растут, сказал он.
Исследователи также обнаружили, что p53 и miR-34 влияют на рост стволовых клеток, регулируя экспрессию MET. В отсутствие p53 и miR-34, MET чрезмерно экспрессируется, что приводит к неконтролируемому росту стволовых клеток простаты и высокому уровню рака у этих мышей.
В будущих исследованиях будет изучена роль генов p53 / miR-34 / MET в росте стволовых клеток и раке. Результаты имеют значение для многих типов рака.