Ученые впервые определили структуру белкового волокна, связанного с ранним началом диабета 2 типа.
Амилин – это белок, регулирующий уровень глюкозы в организме. Этот небольшой пептидный гормон может агрегироваться или слипаться, образуя амилоидные фибриллы (структуру, подобную волокнам). Эти агрегаты являются отличительной чертой диабета 2 типа, хотя ученые еще не знают точно, как образование амилоида вызывает болезнь.
Образование амилоидных фибрилл также связано с другими заболеваниями, включая нейродегенеративные расстройства, болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингдона.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Structural and Molecular Biology, ученые из Университета Лидса сообщают, что им удалось визуализировать структуру фибрилл амилина с помощью новейшей технологии электронного микроскопа – и они обнаружили архитектуру, которая, как они подозревают, производит некоторое количество амилина. последовательности более склонны к образованию агрегатов амилина, чем другие: признак, связанный с более ранним началом диабета 2 типа.
Они сравнили фибриллы амилина, полученные из типа амилина, обнаруженного в большей части человеческой популяции – ученые называют его диким типом, – и сравнили его с генетическим вариантом под названием S20G, наблюдаемым у людей с ранним началом диабета 2 типа.
Проанализировав тысячи изображений, они смогли визуализировать, как молекулы амилина объединяются в фибриллы, образуя сложную структуру, в которой молекулы амилина складываются, как ступеньки лестницы, и описать подробные взаимодействия, которые удерживают фибриллы вместе.
Изображения показали, что фибриллы, образованные версиями амилина дикого типа и S20G, различаются. Все фибриллы дикого типа имеют по две копии амилина на каждую ступеньку. Это также верно для некоторых фибрилл S20G, но, что важно, они также обнаружили форму фибрилл S20G с тремя фибриллами амилина на слой. Это говорит о том, что фибриллы могут образовывать шаблоны, на которых может закрепляться больше копий амилина.
Это может объяснить, почему белок S20G-варианта быстрее агрегируется и связан с более быстрым началом заболевания.
Нил Рэнсон, профессор структурной молекулярной биологии и заместитель директора Центра структурной молекулярной биологии Астбери при Университете Лидса, был одним из руководителей проекта. Он сказал: "Это действительно захватывающий результат, потому что он раскрывает механизм того, как могут формироваться все более крупные агрегаты, и это имеет решающее значение для понимания процесса болезни.
"Мы знаем, что это происходит при болезни, но никогда не понимали, как это происходит. Теперь с этими структурами мы получаем первое представление о том, что может происходить."
Шина Рэдфорд FRS, профессор биофизики Астбери и директор Центра Астбери и соруководитель исследования, добавила: "Мы знаем, что белок S20G агрегируется быстрее, и это исследование дает обоснование того, почему это может быть так. Это важно не только для понимания амилина, но и для понимания многих амилоидных заболеваний, при которых происходит образование беглых фибрилл."
Исследователи использовали метод криоэлектронной микроскопии, чтобы выявить структуру фибрилл. Образец белка был заморожен, а затем проанализирован в электронном микроскопе до разрешения, позволяющего видеть отдельные атомы.
Электронные микроскопы размещены в лаборатории биоструктуры Astbury, крупном международном исследовательском центре структурной биологии, основанном в 2016 году при финансовой поддержке Университета Лидса и Wellcome Trust.
Знание амилоидных структур, таких как представленные в этой работе, может проложить путь к лучшей диагностике и лечению амилоидных заболеваний с помощью индивидуализированного лечения в зависимости от типа образующихся фибрилл.
Профессор Рэдфорд добавил: "Это только начало пути к поиску новых способов борьбы с амилоидным заболеванием, которое было невозможно до того, как были разработаны новые мощные методы электронной микроскопии."