Можем ли мы оставаться молодыми навсегда или даже вернуть потерянную молодость? Исследования лаборатории профессора Джулиана Чена в Школе молекулярных наук Университета штата Аризона недавно открыли важный этап в каталитическом цикле фермента теломеразы. Этот каталитический цикл определяет способность фермента теломеразы человека синтезировать ДНК "повторяет" (специфические сегменты ДНК из шести нуклеотидов) на концах хромосом и, таким образом, обеспечивают бессмертие в клетках. Понимание основного механизма действия теломеразы открывает новые возможности для эффективных антивозрастных терапевтических средств. иллюстрация, изображающая фермент теломеразу На этом рисунке изображен фермент теломераза, а также теломеры относительно хромосомы.
Типичные человеческие клетки смертны и не могут вечно обновляться. Как продемонстрировал Леонард Хейфлик полвека назад, человеческие клетки имеют ограниченную репликативную продолжительность жизни, причем более старые клетки достигают этого предела раньше, чем более молодые. Этот "Лимит Хейфлика" продолжительность жизни клетки напрямую связана с количеством уникальных повторов ДНК, обнаруженных на концах хромосом, несущих генетический материал. Эти повторы ДНК являются частью защитных покрывающих структур, называемых "теломеры," которые защищают концы хромосом от нежелательных и неоправданных перестроек ДНК, дестабилизирующих геном.
Каждый раз, когда клетка делится, теломерная ДНК сжимается и в конечном итоге не может защитить концы хромосомы. Это непрерывное сокращение длины теломер действует как "молекулярные часы" который ведет отсчет до конца роста клеток. Снижение способности клеток к росту тесно связано с процессом старения, при этом сокращение популяции клеток напрямую способствует слабости, болезням и отказу органов.
Фонтан молодости на молекулярном уровне
Противодействовать процессу сокращения теломер является фермент теломераза, который однозначно является ключом к замедлению или даже обращению вспять процесса клеточного старения. Теломераза компенсирует старение клеток, удлиняя теломеры, добавляя утраченные повторы ДНК, чтобы добавить время в обратный отсчет молекулярных часов, эффективно продлевая продолжительность жизни клетки. Теломераза удлиняет теломеры, многократно синтезируя очень короткие повторы ДНК из шести нуклеотидов – строительных блоков ДНК – с последовательностью "GGTTAG" на концах хромосомы из матрицы РНК, расположенной внутри самого фермента. Однако активность фермента теломеразы недостаточна ни для полного восстановления утраченных повторов теломерной ДНК, ни для остановки клеточного старения.
Постепенное сокращение теломер отрицательно влияет на репликативную способность взрослых стволовых клеток человека, клеток, которые восстанавливают поврежденные ткани и / или пополняют стареющие органы в нашем организме. Активность теломеразы во взрослых стволовых клетках просто замедляет обратный отсчет молекулярных часов и не делает эти клетки полностью бессмертными. Таким образом, взрослые стволовые клетки истощаются у пожилых людей из-за укорочения длины теломер, что приводит к увеличению времени заживления и деградации тканей органа из-за неадекватных популяций клеток.
Раскрытие всего потенциала теломеразы
Понимание регуляции и ограничения фермента теломеразы обещает обратить вспять укорочение теломер и старение клеток с потенциалом увеличения продолжительности жизни человека и улучшения здоровья и благополучия пожилых людей. Исследования лаборатории Чена и его коллег, Иннан Чен, Джошуа Подлевски и Дхенуген Логесваран, недавно обнаружили важный этап в каталитическом цикле теломеразы, который ограничивает способность теломеразы синтезировать теломерные повторы ДНК на концах хромосом.
"Теломераза имеет встроенную тормозную систему, обеспечивающую точный синтез правильных теломерных повторов ДНК. Однако этот предохранительный тормоз также ограничивает общую активность фермента теломеразы," сказал профессор Чен. "Поиск способа должным образом ослабить тормоз фермента теломеразы может восстановить утраченную длину теломер взрослых стволовых клеток и даже обратить вспять само старение клеток."
Этот внутренний тормоз теломеразы относится к сигналу паузы, закодированному в матрице РНК самой теломеразы, для фермента, чтобы остановить синтез ДНК в конце последовательности GGTTAG. Когда теломераза перезапускает синтез ДНК для следующего повтора ДНК, этот сигнал паузы все еще активен и ограничивает синтез ДНК. Более того, открытие тормозной системы наконец-то решает давнюю загадку, объясняющую, почему один конкретный нуклеотид стимулирует активность теломеразы. Путем целенаправленного воздействия на сигнал паузы, который предотвращает возобновление синтеза повторов ДНК, ферментативная функция теломеразы может быть усилена, чтобы лучше предотвратить сокращение длины теломер, с потенциалом для омоложения стареющих стволовых клеток взрослого человека.
Заболевания человека, которые включают врожденный дискератоз, апластическую анемию и идиопатический фиброз легких, генетически связаны с мутациями, которые негативно влияют на активность теломеразы и / или ускоряют потерю длины теломер. Это ускоренное укорочение теломер очень похоже на преждевременное старение с усилением разрушения органов и сокращением продолжительности жизни пациента из-за критически недостаточных популяций клеток. Повышение активности теломеразы, по-видимому, является наиболее многообещающим средством лечения этих заболеваний.
Хотя повышенная активность теломеразы может принести молодость стареющим клеткам и вылечить преждевременные болезни, похожие на старение, слишком много хорошего может нанести вред человеку. Подобно тому, как молодые стволовые клетки используют теломеразу для компенсации потери длины теломер, раковые клетки используют теломеразу для поддержания своего аберрантного и деструктивного роста. Усиление и регулирование функции теломеразы необходимо будет выполнять с точностью, преодолевая узкую грань между омоложением клеток и повышенным риском развития рака.
В отличие от стволовых клеток человека, соматические клетки составляют подавляющее большинство клеток человеческого тела и не обладают теломеразной активностью. Дефицит теломеразы соматических клеток человека снижает риск развития рака, поскольку теломераза способствует неконтролируемому росту раковых клеток. Следовательно, лекарства, которые увеличивают активность теломеразы без разбора во всех типах клеток, нежелательны. На пути к цели точного избирательного увеличения активности теломеразы в взрослых стволовых клетках это открытие раскрывает решающий этап каталитического цикла теломеразы как важной новой мишени для лекарств. Маломолекулярные препараты могут быть проверены или разработаны для увеличения активности теломеразы исключительно в стволовых клетках для лечения заболеваний, а также в качестве терапии против старения без увеличения риска рака.