Некоторые типы детских раковых клеток демонстрируют черты незрелых нервных клеток, и есть данные, свидетельствующие о том, что эти опухоли могут возникать из стволовых клеток нервного гребня, которые претерпели аномальные изменения во время эмбрионального развития. Один из таких видов рака – саркома Юинга. Хотя протоколы комбинаторного лечения, включающие химиотерапию, хирургическое вмешательство и лучевую терапию, улучшили результаты, у многих пациентов по-прежнему плохой прогноз.
Обычно патогенез саркомы Юинга включает слияние генов EWS и FLI-1. Полученный белок EWSR1-FLI-1 вызывает аберрантное эпигеномное репрограммирование, которое изменяет ацетилирование и метилирование, что приводит к ремоделированию хроматина. Хроматин представляет собой структурно конденсированную форму ДНК, и его состояние конденсации регулирует паттерны экспрессии генов эпигенетически. Высококонденсированный хроматин может подавлять экспрессию генов, контролирующих дифференцировку, тем самым сохраняя раковые клетки в низкодифференцированном, подобном стволовым клеткам состоянии, что способствует прогрессированию опухоли.
Команда исследователей из Лаборатории рака и нейробиологии и Службы детской онкологии Федерального университета Риу-Гранди-ду-Сул (UFRGS) и его университетской больницы (Hospital de Clínicas de Porto Alegre, HCPA) и Детского онкологического института (Instituto do Câncer Infantil, ICI) в Порту-Алегри, Бразилия, в сотрудничестве с доктором. Кэрол Дж. Тиле, заместитель начальника отделения детской онкологии в Национальном институте рака, Национальные институты здоровья (NIH) в Бетесде, штат Мэриленд, США, нацелились на белки, которые регулируют состояние хроматина ДНК в клетках саркомы Юинга с целью предотвращения злокачественных новообразований. рост опухоли. В новом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Neurobiology (препринт доступен на сайте biorxiv.org), ведущий автор Dr. Барбара Кунцлер Соуза и его коллеги смогли вызвать хроматическую релаксацию в клетках саркомы Юинга, обработав их соединением, ингибирующим гистоновые деацетилазы. Лечение снижает экспрессию онкогена EWSR1-FLI-1, а также экспрессию других генов, связанных с плюрипотентностью и жизнеспособностью клеток, при этом ухудшается способность клеток выживать и пролиферировать. Также наблюдались снижение выживаемости стволовых раковых клеток и повторная экспрессия маркера дифференцировки нейронов.
В предыдущем исследовании той же группы доктор. Вивиан Рёснер де Алмейда и его коллеги продемонстрировали, что лечение клеток нейробластомы человека эпигенетическими агентами, которые ингибируют гистондеацетилазы или ДНК-метилтрансферазу, усиливает способность терапии на основе ретиноидов ухудшать пролиферацию клеток и снижает экспрессию онкогенных продуктов, включая c-Myc и Bmi1. Нейробластома – наиболее распространенный экстракраниальный твердый детский рак, на который приходится ~ 15% смертей от рака у детей – еще один детский рак, который, как считается, возникает из-за нарушения в развитии эмбриональных клеток нервного гребня. Доктор. Рафаэль Рослер, доцент фармакологии UFRGS и старший автор исследований, сказал, что "нацеливание на эпигенетические процессы, которые регулируют состояние хроматина, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, по-видимому, является эффективным экспериментальным подходом к индуцированию желаемых биологических изменений в клетках детских опухолей, которые могут возникнуть из-за дефектов эмбрионального развития."
Доктор. Андре Т. Брунетто, директор по исследованиям ICI, добавил, "Мы надеемся, что раскрытие молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании рака у детей, приведет к трансляционным возможностям, которые можно будет изучить в клинических исследованиях." Доктор. Кэролайн Брунетто де Фариас, руководитель отдела клеточных и молекулярных исследований ICI, говорит, что результаты экспериментов на клеточных культурах помогают команде определить клинически полезные лекарства, которые нацелены на эпигенетические механизмы и могут быть исследованы в качестве предполагаемых адъювантных терапий в исследованиях на животных и людях.