От 15 до 20 процентов чернокожих несут генетическую мутацию, которая подвергает их риску определенного хронического заболевания почек, но только около половины из них заболевают этим заболеванием – разница, которая долгое время озадачивала исследователей. Теперь исследование показало, что токсические эффекты генной мутации требуют более высоких, чем обычно, уровней белка под названием suPAR, чтобы вызвать начало и прогрессирование заболевания.
Результаты исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Medicine, могут вскоре привести к новым методам лечения хронического заболевания почек, направленным на эти факторы риска. Йохен Райзер, старший автор статьи. Райзер является председателем отделения внутренней медицины, а Ральф С. Браун, доктор медицины, профессор медицины в Медицинском центре Университета Раш, Чикаго.
Хроническая болезнь почек или сокращенно ХБП – это прогрессирующая функциональная недостаточность, которая мешает почкам выполнять свою роль, фильтруя отходы из кровотока. Почти 17 процентов жителей США.S. имеют хроническое заболевание почек, и примерно 4 процентам из них требуется диализ и / или трансплантация почки из-за почечной недостаточности. В настоящее время не существует препаратов, которые могут эффективно лечить ХБП.
В ходе исследования были проанализированы образцы от более чем 1000 человек с генетическим риском ХБП
Для исследования, описанного в статье Nature Medicine, Райзер работал с командой, в которую входили исследователи из Университета Эмори, Гарвардского университета, Университета Джона Хопкинса, Национального института здравоохранения, Гейдельбергского университета Рупрехта Карла, Израильского технологического института и других. Вместе они рассмотрели два хорошо известных генетических фактора риска ХБП у чернокожих людей: мутировавшие вариации G1 или G2 в гене, известном как аполипопротеин L1 (APOL1). Чтобы иметь риск развития ХБП, человек должен унаследовать два из этих вариантов гена, по одному от каждого родителя.
В ходе исследования были проанализированы образцы крови на уровни suPAR, проведен скрининг на мутации гена APOL1 и измерена функция почек у двух отдельных групп чернокожих пациентов – 487 человек из сердечно-сосудистого биобанка Эмори, 15 процентов из которых имели генотип APOL1 высокого риска; и 607 из многоцентрового афроамериканского исследования болезней почек и гипертонии, в том числе 24 процента с мутациями высокого риска.
Используя эти две большие, не связанные между собой группы, исследователи обнаружили, что уровни suPAR в плазме независимо друг от друга предсказывают снижение функции почек у людей с двумя копиями вариантов риска APOL1. Риск, связанный с APOL1, снижается за счет более низких уровней suPAR в плазме и усиливается за счет более высоких уровней.
Затем команда продолжила и использовала очищенные белки, чтобы изучить, связываются ли suPAR и APOL1 друг с другом. Они обнаружили, что мутировавший вариант G1 и G2 особенно хорошо проявил себя на так называемом рецепторе на поверхности почечных клеток, в данном случае на интегрине, активированном suPAR, alphavbeta3. "Это связывание, по-видимому, является ключевым этапом в начале заболевания" добавляет доктор. Кви Хе Ко, ученый из Rush и соавтор исследования.
Это связывание заставляет клетки почек изменять свою структуру и функцию, что способствует развитию болезни. Затем с помощью клеточных моделей и генно-инженерных мышей авторы могли воспроизвести изменения заболевания почек при экспрессии вариантов гена APOL1, но для этого заболевания требовалось присутствие suPAR.
Без повышенных уровней suPAR вероятность возникновения заболевания у генетических мутаций значительно ниже
У каждого человека в крови есть suPAR, который вырабатывается клетками костного мозга, с нормальным уровнем около 2400 пикограммов на миллилитр (пг / мл). По мере повышения уровня suPAR, в свою очередь, возрастает риск заболевания почек.
Пациенты с уровнем выше 3000 пикограммов на миллилитр несут гораздо более высокий риск заболевания почек среди населения в целом. Темнокожие люди особенно подвержены риску, учитывая вывод исследования, что suPAR активирует свой рецептор на клетках почек, которые затем привлекают белки риска APOL1. Со временем эти атаки могут повредить и в конечном итоге разрушить почку.
С другой стороны, без высоких уровней suPAR способность генетической мутации APOL1 оказывать повреждающее действие снижается, что помогает идентифицировать пациентов, которые больше всего нуждаются в снижении уровня suPAR или будущей терапии анти-suPAR.
"Пациенты с мутациями APOL1, не страдающие заболеванием почек, чаще имеют низкий уровень suPAR," сказал доктор. Салим Хайек, соавтор статьи и кардиолог Медицинской школы Университета Эмори. "Уровень suPAR должен быть высоким, чтобы активировать в почках механизм, активирующий белки APOL1" и запускает цепочку событий, которые может вызвать генетическая мутация.
suPAR ‘действует для почек, как холестерин для сердца’
Как и некоторые другие патологические генные мутации, вариации APOL1 могли сохраняться в популяции, в данном случае в Африке, потому что они могли защитить людей от заражения паразитами, известными как трипаносомы. объяснил Санджа Север, доктор философии, соавтор статьи и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. В Соединенных Штатах, однако, борьба с паразитическими трипаносомами не является серьезной проблемой, в то время как образ жизни и факторы окружающей среды, такие как ожирение, способствуют повышению уровней suPAR. Этот сценарий подвергает людей высокому риску заболевания почек.
Райзер провел свою карьеру в изучении рубцового типа хронической болезни почек, фокального сегментарного гломерулосклероза. В прошлых исследованиях он обнаружил, что suPAR является не только маркером заболевания почек, но и вероятной причиной.
"Сегодня мы узнаем, что suPAR, в общем, для почек – это то же самое, что холестерин для сердца, вещество, которое может вызвать повреждение, если уровень повышается слишком высоко, или вещество, которое, вероятно, может усугубить многие формы заболеваний почек," Рейзер говорит. "Основываясь на этих фундаментальных выводах, тестирование уровня suPAR может стать рутинным тестом во многих учреждениях по всему миру."
Как и холестерин, уровни suPAR варьируются от человека к человеку. Некоторые факторы окружающей среды могут значительно способствовать повышению уровня suPAR. "Образ жизни – важный фактор, больший, чем мы думали," Рейзер говорит.
Курение, увеличение веса и даже частые инфекции могут накапливать и отправлять suPAR на опасную высоту. По словам доктора, потеря веса и отказ от курения могут помочь снизить его уровень, но после повышения уровень suPAR может больше не снизиться до здорового уровня. Мелисса Трейси, соавтор исследования и доцент кардиологии в Rush. Люди с генетическим риском заболевания почек должны стремиться вести здоровый образ жизни, чтобы поддерживать низкий уровень suPAR.