Когда Рипли Баллоу приехал в Женеву, Швейцария, встречающаяся о вакцинах против Эболы на прошлой неделе, у него было жесткое сообщение для продажи. На испытаниях эффективности на такие вакцины, которые могут начаться в Западной Африке через несколько месяцев, половина волонтеров должна беспорядочно быть назначена в рычаг управления, обсужденный Баллоу — группа людей из-за опасности становления зараженным, кто не принял бы экспериментальной вакцины против Эболы. Вместо этого они служили бы так называемыми активными средствами управления и были бы введены с другим, утвержденными вакцинами, например против гепатита B или пневмококковой болезни. Это было бы самым быстрым способом знать, работают ли вакцины против Эболы и могут быть развернуты широко, сказанный Баллоу — и таким образом потенциально спасти большинство жизней.
Это было спорное мнение. Работники здравоохранения на переднем крае Эболы, которые будут служить целевой аудиторией на первых испытаниях эффективности, так ранимы, что, давая им что-либо кроме экспериментальной вакцины кажется негуманным и могло создать напряженные отношения, некоторые спорили. “Входя в эту встречу, нам сказали, что идея контролируемого исследования … не была допустимой”, говорит Баллоу, возглавляющий программу катастрофы для развития вакцины против Эболы в GlaxoSmithKline (GSK) в Риксенсарте, Бельгия.Действительно, Ballou не выиграл всех в его разговоре на встрече, имевшей место 29 и 30 сентября в главном офисе Всемирной организации здравоохранения (WHO).
Представители Врачей без границ (MSF) были решительно настроены против предоставления участников испытания чего-либо кроме фактического кандидата вакцины против Эболы — и они не передумали. «Встреча была довольно напряженна в моменты”, говорит Мари-Пол Киени, КТО генеральный директор ассистента и эксперт по вакцине.Но много ученых действительно уезжали, встреча убедила, что рандомизированный, дизайн, которым управляют, предложенный Баллоу, должен использоваться, настолько трудно, как это может быть должно объяснить, потому что это будет самый быстрый способ знать, работает ли вакцина. «У посетителей было сильное чувство, что не было никакого времени для траты”, особенно после того, как им дали обновление на ситуации в Западной Африке, говорит Кини. “Я ожидал больше противоречия”. Оглядывание назад, “сказали мы в основном, какие люди думали, должно было быть сказано, но боялось сказать”, говорит Баллоу.Вакцина GSK только вошла в человека впервые 2 сентября на испытании фазы I, которое вовлечет несколько сотен волонтеров не из-за опасности инфекции.
Если вакцина оказывается безопасной и вызывает вид иммунных реакций, которые предлагают исследования обезьяны, присуждают защиту, приблизительно приблизительно 10,000 доз отправят к три большинство пострадавших стран в Западной Африке к январю.Состав, который GSK развил в сотрудничестве с американским Национальным Институтом Аллергии и Инфекционных болезней (NIAID), является одним из двух кандидатов вакцины, которые могут скоро войти в реальные испытания эффективности; другой был развит Управлением Здравоохранения Канады и производится Генетикой NewLink в Эймсе, Айова.Это – экстраординарная, беспрецедентная азартная игра для перемещения так быстро.
Обычно, вакцины занимают много лет для продвижения от маленьких исследований фазы I, смотрящих на безопасность и иммунные реакции; к исследованиям фазы II, делающим то же в более многочисленных группах; к фазе III, в которой эффективность проверена в значительной части населения из-за опасности болезни. Более раннее, КОГО консультация сделала потрясающим объявлением 5 сентября, что этот кризис потребовал сжатия графика времени, эффективно покончившего с традиционными исследованиями фазы III.
Наконец встреча недели, vaccinemakers, исследователи, специалисты по этике, клиницисты, эпидемиологи, статистики и представители пострадавших стран, встреченных для сортировки трудных этических и статистических проблем о том, как проектировать испытания эффективности в Либерии, Сьерра-Леоне и Гвинее — эти три страны, разоренные Эболой.Встречающиеся участники резко согласились, что это не было целесообразно просто делать экспериментальные прививки работникам здравоохранения на так называемой сострадательной основе использования и без испытания эффективности, как это произошло с экспериментальным лечением Эболы, таким как ZMapp и TKM-Эбола; та стратегия просто слишком опасна с вакциной, входящей в здоровых людей. “Последняя вещь, которую Вы хотите сделать, выкатывают вакцину, не делающую ничего для защиты людей или даже вредящую им”, говорит Мэрилин Аддо, эксперт по появляющимся инфекциям в университете Гамбург-Eppendorf Медицинского центра в Германии, присутствовавший на встрече.
Фактическое испытание необходимо, завершенная встреча; это – установка, это подвергается дебатам.Проверенный дизайн испытаний эффективности вакцины беспорядочно поручает половину участников получать экспериментальный выстрел и другую половину куклы или плацебо.
Никто не знает то, что они получают, и работы вакцины, если больше людей в рычаге управления заболевает болезнью, чем те, кто получил фактическую вакцину. Перед встречей много исследователей чувствовали, что этот дизайн будет неэтичен, зная, что работники здравоохранения в значительном риске, и Эбола так часто смертельна.
То же было верно для разновидности на этой схеме, заменившей плацебо активным контролем, который, по крайней мере, защитит участников от другого вируса, если не Эбола.Ведущая альтернатива является дизайном, известным как неродной клин, по существу использующий время для создания контрольной группы. В этом дизайне исследователи используют в своих интересах неизбежную действительность, что крупномасштабные испытания не могут сделать всем прививку в ту же самую дату; они сравнивают ставки инфекции у людей, уже привитых с теми, кто должен все же получить выстрелы.
Барни Грэм, вирусолог в NIAID в Молитвенном доме, Мэриленд, кто присутствовал на встрече, говорит, что “люди более довольны” дизайном неродного клина, потому что все в таком исследовании получили бы вакцину против Эболы.Но статистически говоря, этот дизайн делает более трудным определить ценность вакцины, и это занимает больше времени, объяснил Баллоу в Женеве. Самый практический способ сделать исследование неродного клина состоит в том, чтобы рандомизировать последовательность распределения вакцины к, например, различные единицы лечения Эболы. Но исследователи все еще должны наблюдать различные сообщества для того же количества времени.
Испытание неродного клина также делает более трудным управлять для уклонов как различия в ставках новой инфекции, поведения и готовности исков защиты.Большинство встречающихся участников оказалось в соглашении, говорит Айра Лонджини, биостатистик из университета Флориды в Гейнсвилле, приехавший во встречу явно для представления разговора о дизайне неродного клина. “Я обработал многое из этого, но мой разговор был после [Ballou’s], и я должен был изменить его вполне немного, потому что я внезапно видел реальное дважды ослепленное испытание с другой вакциной, поскольку контроль был способом пойти”, говорит Лонджини. “Я думаю первый день встречающихся вещей, развитых вполне по-другому, чем много людей ожидали”.Баллоу описал рандомизированное исследование, в котором 2 500 человек примут вакцину и 2500 активный контроль. Он подчеркнул, что у его бригады в GSK было много неизвестных для борьбы с, включая риск инфекции работников здравоохранения — который они оценили в 10%, в год потраченных в контакте с больными Эболой.
Принимая это правильно и что работы вакцины по крайней мере 80% времени, исследователи могли быть «абсолютно уверены» в эффективности после того, как 30 инфекций и в течение 3 месяцев, говорит Баллоу. Вакцина, имевшая 60%-ю эффективность, могла все еще привести к ответу меньше чем с 60 инфекциями.
“Исследование разрыва было целесообразно”, говорит Кини WHO. “Было широкое соглашение, что [такое испытание] получит категорический результат намного раньше”. Обсуждения теперь начнут с пострадавших стран видеть, где испытание могло бы быть выполнимым, говорит она.
Но представители MSF остаются неубежденными. “Исследования эффективности в пострадавших странах и больше в опасных популяциях не должны иметь плацебо или активного рычага управления, поскольку это не может быть защищено этически”, говорит Анник Антиеран, встречающийся посетитель, наблюдающий за экспериментальными продуктами Эболы для MSF. Антиренс говорит, что MSF поддержал бы другие проекты испытаний эффективности вакцины против Эболы, но не определит которые. “Это не до MSF для решения точно, какой дизайн должен использоваться, поскольку это будет зависеть от урегулирования и ситуации во время испытания”, говорит она.Джереми Фаррар, исследователь инфекционной болезни, возглавляющий благотворительность исследования Wellcome Trust в Лондоне, думает рандомизированное, контролируемое исследование этично по простой причине, что никто действительно не знает, предложит ли вакцина защиту.
Но он подвергает сомнению, будет ли это допустимо для участников в высоком риске заключающей контракт Эболы. “Если бы Вы были там завтра, и Вы были работником здравоохранения, то Вы были бы готовы быть в рычаге управления следующие 3 месяца при заботе о пациентах с Эболой?” он спрашивает. Испытание неродного клина избежало бы, чтобы проблема, сказал Фаррар. “Я не хочу, чтобы у нас были месяцы дискуссий о лучшем способе обращаться с этим”.
Может быть путь вокруг дебатов. GSK предсказал, что к январю будет иметь по крайней мере 10 000 доз своей вакцины — белкового гена поверхности Эболы сшитыми в безопасном аденовирусе шимпанзе — что означает, что, даже если рандомизированные, исследования, которыми управляют, сделаны, может быть достаточно для менее строгих проектов, таких как испытание неродного клина. “Я сделал бы все эти испытания одновременно”, говорит Лонджини. Встреча также обсудила выполнение рандомизированного, контролируемые исследования в области африканских стран, не затронутых, и в области конкретных популяций, таких как дети и зараженные ВИЧ люди, для сбора большего количества данных о безопасности и иммунных реакциях.Если все идет согласно плану, Кини говорит, испытание фазы III могло бы показать, как только апрель, работает ли вакцина GSK.
Другая вакцина кандидата, произведенная Генетикой NewLink, отстает. Это стояло перед несколькими задержками, и некоторые обвинили компанию по тому, чтобы тянуть резину, но человеческие исследования, вероятно, начнутся к концу месяца. NewLink ищет крупного корпоративного партнера для перемещения вакцины вперед. “Я думаю, что это было бы большой помощью”, говорит Кини.Более раннее, КТО консультация рекомендовала, чтобы, если поставки вакцины ограничиваются, испытания эффективности сначала приняли на работу волонтеров от работников здравоохранения, поскольку они оба в высоком риске и предоставляют критически настроенную услугу обществу, чтобы помочь бороться с эпидемией.
Это только означает врачей и медсестер. “Интересный результат встречи, мы прекратили говорить о работнике здравоохранения и начали говорить о пограничной сиделке”, говорит Баллоу. “Это от доктора человеку, чистящему опеку могильщику”.Испытания будут работать лучше всего, если они зарегистрируют волонтеров, которые аффилированы со специализированным средством для лечения Эболы, а не общими клиниками или частными практиками. “Вам необходимо принять на работу их и следовать за ними, и чем дальше Вы убегаете от средства для лечения, тем тяжелее это будет”, говорит Баллоу. (Испытание безопасности относительно везикулярной вакцины против вируса стоматита в Женеве также примет на работу работников здравоохранения, в конечном счете идущих в затронутый регион.)Условия для испытаний будут намного более трудными, чем те исследователи вакцины обычно имеют дело с. Системам здравоохранения в Либерии, Сьерра-Леоне и Гвинее наносят вред; потенциальные участники могут опасаться экспериментального продукта, сделанного иностранцами; этические обзоры может быть трудно выполнить в местном масштабе; и безопасность могла стать быть проблемой, говорит Баллоу. “Вещь, по поводу которой я действительно волнуюсь», говорит он, «, у нас есть замечательный план, и у нас может быть большая вакцина и, в конце дня, мы можем не быть в состоянии сделать испытание”.
*Файлы Эболы: Учитывая текущую вспышку Эболы, беспрецедентную с точки зрения числа людей, убил и быстродействующее географическое распространение, Наука и Наука, Переводная Медицина сделала коллекцию из исследования и новостных статей о вирусном заболевании в свободном доступе исследователям и широкой публике.