Многие пациенты видят, что их опухоли уменьшаются в ответ на лекарство, но они возвращаются с удвоенной силой по мере того, как они развиваются, чтобы отразить лечение. Онкологи хотят иметь возможность быстро определять лекарственную устойчивость рака по мере ее появления у их пациентов и определять другое лекарство, на которое опухоли все еще будут реагировать.
Новое исследование, проведенное группой исследователей из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Массачусетской больницы общего профиля (MGH), IBM Research и других организаций, является шагом вперед в этом направлении. Исследователи изучили новый метод отбора образцов опухолей, известный как жидкая биопсия – образец крови пациента, содержащий ДНК, выделенную из опухолей, называемую циркулирующей опухолевой ДНК или цтДНК, которую можно выделить и проанализировать.
Исследовательская группа сравнила результаты как жидких, так и стандартных биопсий тканей пациентов, которые лечились от рака желудочно-кишечного тракта, но у которых развилась лекарственная устойчивость. Результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature Medicine, показывают, что жидкие биопсии дают более полную картину как генетического разнообразия рака пациента, так и того, как опухоли развивают лекарственную устойчивость на молекулярном уровне. Эта картина бросает вызов взгляду на то, как обычно возникает лекарственная устойчивость от рака, что имеет важные последствия для лечения.
"Примечательно, что мы обнаружили, что почти у каждого пациента, которого мы проанализировали, развился не один, а несколько механизмов лекарственной устойчивости одновременно, и это может быть более распространенным, чем мы думали ранее," сказал Гэд Гетц, соавтор исследования, директор Группы вычислительного анализа генома рака в Broad and the Paul C. Замечник Кафедра онкологии онкологического центра MGH. "Это реальный сдвиг парадигмы, который заставит нас переосмыслить не только биологию лекарственной устойчивости рака, но и то, как мы подойдем к ней терапевтически в будущем."
Результаты могут объяснить, почему рак, после того как он приобрел лекарственную устойчивость, так трудно победить. Исследование также предлагает возможные молекулярные механизмы, лежащие в основе лекарственной устойчивости, которые могут указать путь к новым и более персонализированным методам лечения.
Биопсия ткани является основой диагностики рака, но она инвазивна и позволяет увидеть только одно место в одной опухоли. Тем не менее, опухолевые клетки, даже близлежащие, могут генетически отличаться друг от друга. Жидкая биопсия, которая включает информацию о множественных опухолевых поражениях, является многообещающей альтернативой, но редко используется в клинике.
Чтобы исследовать полезность жидкой биопсии для выявления приобретенной лекарственной устойчивости при раке, Гетц, соавтор исследования Райан Коркоран, исследователь из MGH и Гарвардской медицинской школы, и их коллеги, в том числе первые авторы Апарна Парих, Игнатий Лещинер и Людмила Елагина, изучили 42 пациента с различными формами рака желудочно-кишечного тракта, проходивших лечение таргетными препаратами. Когда у пациентов появились признаки лекарственной устойчивости, исследователи проанализировали их опухоли с помощью биопсии как жидкости, так и ткани. Они использовали набор вычислительных инструментов, разработанных в Институте Броуда, известный как PhylogicNDT, для анализа ДНК опухоли и ее мутаций устойчивости. Прямое сравнение жидкостной биопсии и биопсии ткани показало, что почти в 80% случаев жидкая биопсия обнаружила клинически значимые генетические изменения, связанные с лекарственной устойчивостью, которые не были идентифицированы с помощью стандартной биопсии ткани.
"Это крупнейшее на сегодняшний день исследование, которое напрямую сравнивает жидкую биопсию с биопсией опухоли в условиях устойчивости к раку," сказал Коркоран. "Наши результаты показывают, что жидкая биопсия может быть предпочтительным клиническим методом для оценки того, как опухоли пациентов развивались после того, как они стали устойчивыми к терапии."
Анализ ДНК нескольких пациентов в исследовании не выявил четких механизмов устойчивости. Чтобы узнать больше об этих случаях, исследователи IBM из команды разработали алгоритмы машинного обучения для группирования пациентов в соответствии с общими или похожими моделями генетических изменений, связанных с лекарственной устойчивостью. Таким образом, исследователи смогли предложить возможные механизмы устойчивости для этих случаев.
Исследование является частью пятилетнего сотрудничества между Broad Institute и IBM Research по анализу опухолей до и после появления лекарственной устойчивости, чтобы выявить основные механизмы, вызывающие устойчивость. Сотрудничество выросло из проекта по лекарственной устойчивости от рака и биопсии крови, поддерживаемого Фондом семьи Герстнер.
"Команды IBM, Broad и MGH предлагают дополнительные знания и инструменты, пытаясь решить сложную проблему извлечения смысла из данных, и это взаимодействие оказалось очень плодотворным," сказал Лакшми Парида, научный сотрудник IBM, Computational Genomics и один из PI, вместе с Getz, о сотрудничестве Broad / IBM. "Сотрудничество было особенно захватывающим не только благодаря исключительной синергии между командами, но и благодаря бесценным данным, которые собираются для использования всем исследовательским сообществом."
Хотя это новое исследование дало некоторые заманчивые результаты, авторы подчеркивают, что необходимы более масштабные и комплексные усилия для полного понимания лекарственной устойчивости от рака. "Чтобы действительно составить карту полного ландшафта механизмов устойчивости к раку, нам нужны гораздо более масштабные исследования, охватывающие множество лекарств и типов рака," сказал Гетц.