С момента завершения новаторского проекта генома человека в 2003 году исследователи обнаружили изменения в сотнях участков ДНК, называемых генетическими вариантами, которые связаны с психическими заболеваниями, такими как расстройство аутистического спектра и шизофрения. Теперь новые результаты крупного исследования связали многие из этих изменений в ДНК с их молекулярным воздействием на мозг, открывая новые механизмы заболеваний.
В новых статьях, опубликованных в журнале Science, исследователи и сотрудники Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе из более чем десятка учреждений со всего мира предоставляют крупнейшие наборы данных о молекулярной работе мозга. Полученные данные представляют собой дорожную карту для разработки нового поколения методов лечения психических заболеваний.
"Эта работа предоставляет несколько недостающих звеньев, необходимых для понимания механизмов психических заболеваний," сказал доктор. Дэниел Гешвинд, старший автор двух новых статей, и заслуженный профессор генетики человека Гордона и Вирджинии Макдональд в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
Другие учреждения, сотрудничающие с новыми документами, включают Калифорнийский университет в Сан-Диего; Медицинская школа Икана на горе Синай, Йельский университет, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл; Чикагский университет, Университет Дьюка, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Медицинский университет SUNY Upstate и Центральный Южный университет в Китае.
В течение последнего десятилетия ученые проводили генетические исследования людей с психическими заболеваниями, сравнивая результаты со здоровыми людьми, чтобы найти гены с разными последовательностями у больных. Однако часто их выводы приводили к большему количеству вопросов, чем ответов. Ученые не только открыли гены, связанные с заболеваниями, но и обнаружили сотни участков ДНК, находящихся между генами, называемых регуляторной ДНК, которые, по-видимому, также связаны.
Ученые знают, что эти участки ДНК могут контролировать, когда, где и как гены включаются и выключаются разными способами. Однако выясняя, какой "регулирующие регионы" повлиять на то, какие гены – и, следовательно, РНК и белки, кодируемые генами, – непросто.
В 2015 году исследователи из 15 учреждений по всей стране, включая UCLA, объединились в Консорциум PsychENCODE, чтобы более подробно изучить регуляторную ДНК мозга. Более ранний проект, известный как ENCODE, уже раскрыл роли участков регуляторной ДНК, но было ясно, что они могут отличаться в мозгу от других органов. PsychENCODE проанализировал не только генетические варианты, связанные с психическими заболеваниями, но также образцы РНК и белков в 2188 образцах из банка мозга как от здоровых людей, так и от людей с психическим расстройством.
В одной новой статье Гешвинд и его сотрудники описывают эти новые данные, которые помогают объяснить роль десятков тысяч участков регуляторной ДНК в воздействии на РНК и белки в головном мозге. Данные также показывают, какие гены чаще всего экспрессируются одновременно друг с другом, что указывает на новые биологические процессы и пути. Набор данных – по сути, подробная модель внутренней молекулярной работы человеческого мозга – теперь общедоступен в качестве отправной точки для других исследователей, чтобы выявить механизмы заболевания и потенциальные мишени для лекарств.
"Этот ресурс настолько обширен, что вы можете начать с выбора одного интересного генетического варианта, связанного с заболеванием, и начать копаться в нем и обнаруживать, как он влияет на молекулярные сети в мозге," Гешвинд сказал. "Наличие надежных данных такого объема обеспечивает основу для бесчисленных новых исследований."
Во второй статье, Geschwind, первый автор Dr. Майкл Гэндал, доцент кафедры психиатрии и биоповеденческих наук Медицинской школы Геффена, и другие сотрудники использовали эти новые данные, чтобы конкретно посмотреть, как молекулы РНК не регулируются – либо присутствуют на более высоких уровнях, либо на более низких уровнях, либо в измененных конформациях – в расстройство аутистического спектра, шизофрения и биполярное расстройство.
Используя почти 1700 образцов банка мозга, исследователи выявили тысячи молекул РНК, которые либо по-разному сращены – с разными участками генетического материала, – либо присутствуют на более или менее высоком уровне в мозге людей с одним из психических заболеваний.
"Вы не можете посмотреть на мозг под микроскопом и увидеть существенные различия в этих расстройствах," Гандал сказал. "Но теперь мы показали, что если вы внимательно посмотрите на паттерны экспрессии генов, вы увидите пути, которые явно не регулируются."
Среди сюрпризов в данных – измененные уровни РНК, связанные с нейровоспалением и иммунными клетками мозга, показали очень разные траектории у людей с шизофренией, расстройством аутистического спектра и биполярным расстройством.
Кроме того, исследование показало важность рассмотрения отдельных типов клеток в головном мозге при анализе новых данных о РНК – в некоторых случаях попеременно сшитая РНК была связана с заболеванием, но только тогда, когда РНК была обнаружена в определенных типах клеток, а не в других.
Наконец, новые гены были вовлечены в заболевания, основываясь на результатах анализа РНК; пять были связаны с расстройством аутистического спектра, 11 – с биполярным расстройством и 56 – с шизофренией.
И снова, по словам исследователей, данные важны как отправная точка для будущих исследований.
"Это верхушка айсберга," Гандал сказал. "Возможность собрать вместе 2000 мозгов была революционной с точки зрения выявления новых генетических механизмов, но она также указывает на то, как много мы не знаем."