После каждого приема пищи гормон инсулин выбрасывается в кровоток, отдавая инструкции клеткам-мишеням, чтобы они начали поглощать избыток сахара. Однако в некоторых ситуациях клетки перестают реагировать на эти сигналы; и это инсулинорезистентное состояние связано с началом диабета 2 типа. Неожиданные результаты, полученные группой Тадаши Судзуки из Научно-исследовательского института RIKEN в Вако, теперь показали, как клеточная неисправность может способствовать этой инсулинорезистентности.
Судзуки и научный сотрудник Йошими Хага изначально стремились разработать стратегии визуализации для отслеживания локализации белков, модифицированных углеводными группами в процессе, известном как гликозилирование. Они протестировали свой метод с белком-переносчиком глюкозы GLUT4 и разработали мутантную версию белка, в которой отсутствует сайт гликозилирования, но результаты привели их исследования в новом направлении. «Мы случайно обнаружили, что поведение нашего мутанта N57Q и белка дикого типа сильно различается», говорит Сузуки. ?? Это была совершенно случайная находка.??
Чувствительные к инсулину клетки обычно поддерживают резервуары GLUT4 в пузырьковых пузырьках в цитоплазме; сигналы инсулина вызывают транспортировку GLUT 4 к поверхности клетки, где он начинает перекачивать глюкозу в клетку. С другой стороны, мутант N57Q практически не реагировал на инсулин (рис. 1). Судзуки и его коллеги определили, что вместо того, чтобы накапливаться в везикулах хранения, этот белок имел тенденцию накапливаться либо на поверхности клетки, либо внутри «рециркулирующих везикул». которые постоянно перемещаются к плазматической мембране и от нее.
Мутант N57Q сохраняет нормальные способности к транспортировке глюкозы, предполагая, что эта модификация действует в первую очередь как сигнал трафика, а не влияет на функцию белка. Соответственно, исследователи наблюдали такое же нечувствительное к инсулину поведение, когда они использовали химическую обработку для изменения гликозилирования нормального GLUT4. «Эти результаты ясно указывают на то, что должен существовать механизм, который обнаруживает тонкие различия в структуре гликанов на этом белке, чтобы отсортировать его на определенные везикулы GLUT4», говорит Сузуки.
Несколько исследований обнаружили доказательства того, что GLUT4 может подвергаться измененному гликозилированию у части пациентов с диабетом 2 типа; и эти новые результаты дают возможное объяснение того, как сбои в этом процессе модификации белка могут способствовать патологии. В качестве следующего шага Судзуки надеется раскрыть более подробную информацию о том, как этот транспортный путь пересекается с реакцией на инсулин. «Мы считаем, что в этом процессе должны участвовать молекулы, распознающие гликаны, известные как лектины», – говорит он, – и мы попытаемся идентифицировать эти лектины и других игроков, участвующих в тонкой настройке внутриклеточного трафика GLUT4.??