В новом исследовании, описанном в журнале Oncogen, исследователи раскрывают, как ключевой игрок в росте клеток, иммунитете и воспалительной реакции может быть превращен в основного участника роста опухоли.
Ученые называют эту молекулу Джекилла-и-Хайда NF-каппа B. В здоровых клетках это мощный "первый респондент," жизненно важная часть иммунной и воспалительной реакции организма. Он проводит большую часть своей жизни в цитоплазме клетки, спокойно ожидая приказов. Но когда внеклеточные сигналы – например, о вирусном или бактериальном вторжении – вызывают химическую тревогу, клетка развязывает этого боевого коня, позволяя ему войти в ядро, где он стимулирует шквал защитных действий, включая транскрипцию генов, вызывающих воспаление. , способствуют пролиферации клеток и препятствуют гибели клеток.
В течение многих лет исследователям было известно, что гиперактивная форма NF-каппа B, которая попадает в ядро и остается там, связана с различными видами рака. Но они не знали, что поддерживает его активность в ядре.
"Обычно в клетке NF-каппа B находится в цитозоле, а не в ядре и не активируется," сказал профессор медицинской биохимии Университета Иллинойса Лин-Фенг Чен, который руководил новым исследованием. "Вы должны стимулировать нормальные клетки, чтобы увидеть NF-каппа B в ядре. Но в раковых клетках без какой-либо стимуляции вы можете увидеть эту ядерную форму NF-каппа B. Клетка просто не умрет из-за этого. Вот почему NF-каппа B так важна при раке."
В новом исследовании группа Чена обнаружила, что другая молекула, которая, как известно, помогает регулировать экспрессию гена, называемая BRD4, распознает определенную аминокислоту в субъединице белкового комплекса NF-каппа B после того, как аминокислота была помечена определенным тегом, называемым ацетильная группа. Этот "ацетилирование" позволяет BRD4 связываться с NF-каппа B, активируя его и предотвращая его деградацию в раковых клетках.
Предыдущие исследования показали, что распознавание BRD4 ацетилированной субъединицы увеличивает активацию NF-каппа B, но это распознавание не было связано с раком.
BRD4 относится к классу молекул, которые могут распознавать химические маркеры на других белках и взаимодействовать с ними, чтобы побудить помеченные белки выполнять новые задачи. Химическая "читатели" такие как BRD4, являются важными игроками в области эпигенетики, которая фокусируется на том, как регулируются определенные гены.
"В эпигенетике есть писатели, есть читатели и есть ластики," Чен сказал. Авторы модифицируют белки после того, как они сформированы, не изменяя лежащую в основе последовательность гена, который их кодирует. Эти модификации (такие как ацетилирование) сигнализируют другим молекулам (считывающим устройствам) различными способами взаимодействовать с маркированными белками, позволяя белкам выполнять новые роли в жизни клетки. Эпигенетические ластики удаляют метки, когда они больше не используются.
Такие модификации белка "было показано, что они критически вовлечены в регуляцию транскрипции и развитие рака," исследователи сообщают.
Чтобы проверить, способствует ли BRD4 устойчивому присутствию NF-каппа B в ядре раковых клеток, Чен и его коллеги подвергли клетки рака легких в клеточной культуре и у иммунодефицитных мышей воздействию JQ1, препарата, который препятствует активности BRD4. Воздействие JQ1 блокировало взаимодействие BRD4 и NF-каппа B, блокировало экспрессию генов, регулируемых NF-каппа B, уменьшало пролиферацию клеток рака легких и подавляло способность клеток рака легких индуцировать опухоли у мышей с иммунодефицитом, исследователи обнаружили.
Исследователи также обнаружили, что истощение BRD4 или обработка клеток JQ1 вызывает деградацию субъединицы B NF-каппа, распознаваемой BRD4.
Чен сказал, что BRD4, вероятно, не позволяет другим молекулам распознавать гиперактивный NF-каппа B в ядре и маркировать его для разложения.
"Это пример того, как эпигенетические регуляторы и NF-каппа B однажды могут быть нацелены на лечение рака," он сказал.
Исследователи из лаборатории профессора биохимии Иллинойса Сатиша Наира и из лаборатории Джеймса Брэднера в Институте рака Дана-Фарбер внесли свой вклад в это исследование.