Комплексное клиническое геномное тестирование пациента-подростка, включая секвенирование всего генома, помогло исследователям выявить мутации в одном гене, которые вызывают наиболее распространенную меланому у детей. Ул. Исследование Детской исследовательской больницы Джуда появилось сегодня в качестве предварительной онлайн-публикации в журнале Nature Medicine.
Дальнейшие исследования показали, что 33 процента молодых людей со спицеидной меланомой, прошедших скрининг в этом исследовании, несли новые мутации, включая перестройки, в том же гене, MAP3K8. Аналогичные мутации обнаружены также у 1.5 процентов из почти 500 взрослых пациентов с меланомой, прошедших тестирование. Шпицоидная меланома встречается у детей и взрослых, но это самая распространенная детская меланома.
Исследователи также сообщили о доказательствах того, что пациенты с мутациями MAP3K8 могут быть кандидатами на прецизионные лекарства. Первоначальный пациент в этом исследовании имел кратковременный ответ на прецизионное лекарство, нацеленное на ген, дерегулированный мутированным MAP3K8.
"Это исследование демонстрирует, что полногеномное и полнотранскриптомное секвенирование может выявить драйверные мутации, пропущенные популярными коммерческими скрининговыми тестами, в которых используются генные панели," сказал автор-корреспондент Jinghui Zhang, Ph.D., кафедра Св. Джуд Отдел вычислительной биологии. "Эти недавно выявленные изменения, включая слияние генов, могут повлиять на лечение."
Соавторы-корреспонденты: Скотт Ньюман, Ph.D., Св. Jude Computational Biology Department, и Armita Bahrami, M.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуд Кафедра патологии. Ньюман также является первым автором.
Болезнь
В этом году в США будет диагностировано 96 480 случаев меланомы.S., в том числе от 1 до 2 процентов, которые встречаются у детей и подростков. Спицоидная меланома варьируется от медленно растущих родинок до агрессивных опухолей. Однако примерно в 50% случаев мутация, приводящая к опухоли, была неизвестна. Эти результаты показывают, что MAP3K8 является наиболее часто мутируемым геном при меланоме детского спицоида.
Открытие
MAP3K8 появился как онкоген, который инициировал меланому спицоида через St. Исследование Джуда “Геномы для детей”. Исследование включало полногеномное, экзомное и полнотранскриптомное секвенирование опухоли и нормальной ткани пациентов.
Секвенирование всего генома определяет точный порядок 3 миллиардов химических оснований, составляющих ДНК человека, молекулу, которая кодирует инструкции по сборке и поддержанию жизни. Экзом – это 1-2 процента генома с инструкциями по сборке белков. Транскриптом определяет экспрессируемые гены.
Секвенирование и анализ генетического материала от первоначального пациента выявили изменения, включая делецию гена CDKN2A / B и мутации в гене TERT, который, как известно, способствует меланоме спицоида. Но история была неполной.
"Слияния генов киназ обычно служат инициатором возникновения меланомы спицоидов," Бахрами сказал. Ньюман, который разбирал дело, добавил: "Опухоль не имела мутаций киназы, ранее ассоциированных с меланомой." Киназы – это ферменты, которые функционируют как "вкл выкл" переключатели для регулирования активности других белков.
Ньюман обратил свое внимание на десятки других перестроек и других мутаций, выявленных секвенированием, включая новый ген слияния, созданный, когда киназа MAP3K8 сливается с частью другого гена.
"Важно иметь данные как по полному геному, так и по полному транскриптому," Ньюман сказал. "Это помогло нам идентифицировать перестройку гена и определить, что новый гибридный ген транслируется в функциональный белок."
Известно, что MAP3K8 регулирует MEK, ген, который способствует делению клеток и не регулируется при других формах рака. Поиск в научной литературе выявил ранее опубликованные исследования, которые предполагали возможную роль MAP3K8 в меланоме.
Полученные данные привели к лечению пациента траметинибом, прецизионным лекарством, ингибирующим белок MEK. После первоначального положительного ответа на ингибитор MEK лечение было прекращено, когда он явно перестал работать, и у пациента развились побочные эффекты.
Когда еще одна новая мутация MAP3K8 была обнаружена во втором St. Пациент Джуда со спитоидной меланомой, исследователи расширили свой анализ, включив в него спицоидные опухоли от 49 пациентов. Скрининг показал, что 33 процента пациентов имеют мутации MAP3K8. Команда предсказала, что различные мутации MAP3K8, которые они обнаружили, будут вызывать чрезмерную активность MAP3K8 и переходить к активации MEK.
Ньюман и его коллеги собрали данные о секвенировании транскриптомов в Атласе генома рака и, к своему удивлению, обнаружили 1.5 процентов из 472 взрослых пациентов с меланомой несли аналогичные мутации MAP3K8.
Следующие шаги
Полученные данные подчеркивают необходимость клинических испытаний траметиниба и других прецизионных препаратов, направленных на изменение, выявленное в этом исследовании, отметили исследователи. Были доказательства того, что у пациента развилась устойчивость к препарату.
"Кроме того, это исследование предполагает, что MAP3K8 должен быть включен в геномные панели рака в будущем," Бахрами сказал.
Данные исследования, включая подробные данные о секвенировании исходного пациента, доступны в St. Джуд Клауд.