Такая информация жизненно важна, чтобы помочь вести лечение и генетическую рекомендацию при этой сложной болезни, которая может быть вызвана больше чем 3 000 различных мутаций, найденных в каждой части этого большого гена NF1. Это показывает потенциальную потребность в увеличенном наблюдении болезни пациентов с missense мутациями в той группе – определенно, кодоны 844 – 848.У людей с такими мутациями, исследователи нашли, есть высокая заболеваемость доброкачественными опухолями периферических нервов или спинного мозга, опухолей зрительного нерва и скелетных отклонений. У них также есть высокая склонность развивать зловредность, по сравнению с общим населением нейрофиброматоза.
missense мутация – изменение в одном нуклеотиде в ДНК, которая приводит к кодону для различной аминокислоты в белке, сделанном геном. Белок, закодированный NF1, является рядом из 2 818 аминокислот, который сворачивается в форму белка. Хотя ген NF1 был клонирован в 1990, клеточные функции, выполненные огромным, многодоменным белком, закодированным геном, и назвал neurofibromin, все еще не полностью поняты.
По сути, определенная функция кодонов NF1 844-848 остается до сих пор неизвестной.Это новое исследование – просто четвертая ассоциация между определенными мутациями и определенными признаками, которые были обнаружены для типа 1 нейрофиброматоза.
Такая ассоциация известна как корреляция фенотипа генотипа.Нахождение этих корреляций важно, потому что, будет ли у пациентов легкая или тяжелая болезнь, не может – в большинстве случаев – быть предсказанным, когда тип 1 нейрофиброматоза сначала появляется, часто только с маркировками кофе с молоком кожи в младенцах.
Когда пациенты растут, они показывают широкую клиническую изменчивость, особенно начинающуюся в половой зрелости, когда многие заболевают доброкачественными опухолями кожи, названными нейрофибромами, которые прорываются как удары через тело.Пациенты значительно различаются в своих признаках, которые могут включать веснушки около сгибов кожи тела, узелковых утолщений в глазах, опухолях вдоль зрительного нерва, пороках сердца, аномалиях кости, задержке развития, интеллектуальной нетрудоспособности и изучении проблем.«Для людей важно знать то, что может произойти», сказал Мессиан. «Когда ребенок рождается с типом 1 нейрофиброматоза, пятна кофе с молоком появляются очень вскоре после рождения. Но другие проблемы, более определенно развитие нейрофибром кожи, как правило появляются вокруг половой зрелости.
Если корреляция фенотипа генотипа будет существовать для конкретной мутации, она поможет этим семьям иметь некоторую перспективу того, что принесет будущее, и она поможет семьям справиться с болезнью».Широкомасштабное усилие, Чтобы искать корреляции, Мессиана и ее команду собирает подробную клиническую информацию относительно всех признаков, найденных в каждом из людей нейрофиброматоза, которым определили их мутацию посредством клинического тестирования в Медицинской Лаборатории Геномики UAB. Данные сравниваются с большими клиническими когортами, ранее сообщил в литературе, а также к внутреннему Медицинскому набору данных Лаборатории Геномики больше чем на 8 100 несвязанных положительных мутации людях.Начальная характеристика 78 человек в Медицинской когорте Лаборатории Геномики с мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848 ведомых к идентификации корреляции генотипа и исследования, была далее расширена, чтобы включать еще 84 человека от сотрудничающих центров.
Это исследование, опубликованное в американском Журнале Человеческой Генетики, вовлекло 75 исследователей и клиницистов из 46 больниц и университетов в Соединенных Штатах, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландах, Соединенном Королевстве, Австралии, Бразилии, Канаде, Израиле и Сингапуре. Исследование включало 129 несвязанных людей, которые были первыми в их семье с беспорядком, названным прогруппами и 33 затронутыми родственниками.
Тип 1 нейрофиброматоза – общее генетическое отклонение с очень переменными признаками, и он происходит в одном из каждых 2 000 – 3 000 рождений. Калейдоскоп клинических знаков в типе 1 нейрофиброматоза отражен изобилием различных мутаций в гене NF1.Медицинская Лаборатория Геномики UAB собрала ДНК и определила патогенную мутацию больше чем на 8 100 несвязанных пациентах типа 1 нейрофиброматоза.
Они включают больше чем 3 000 различных мутаций, и мутационный спектр включает микроудаления, удаления или дублирования одного или нескольких экзонов, frameshift и мутации ерунды, и соединение встык или missense мутации.missense мутации, затрагивающие кодоны 844-848 в гене NF1, найдены приблизительно в 0,8 процентах положительных мутации прополос в когорте UAB MGL. Хотя о только четырех группах текущих мутаций с четкими корреляциями фенотипа генотипа до сих пор сообщили, каждый из них затрагивающий только небольшой процент NF1-затронутых людей, они вместе затрагивают между 5 и 10 процентов населения типа 1 нейрофиброматоза. В то время как это уже – значительная часть пациентов, Мессиан сказал, что «поверхность была только поцарапана».
В то время как данное исследование предлагает потенциальную потребность в увеличенном наблюдении болезни в людях с missense мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, это также может объявить потенциал для управляемой генотипом персонализированной медицины. Возобновившийся интерес к корреляциям фенотипа генотипа необходим, чтобы достигнуть своевременного разворачивания дополнительных корреляций, и это потребует тесного сотрудничества между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками.