Эпигенетические методы лечения – нацеленные на ферменты, которые изменяют то, какие гены включаются или выключаются в клетке – вызывают растущий интерес в области рака как способ сделать рак менее агрессивным или менее злокачественным. Исследователи из Бостонской детской больницы теперь сообщают, что по крайней мере одна эпигенетическая терапия, которая изначально выглядела многообещающей для лечения рака легких, на самом деле имеет противоположный эффект, стимулируя развитие раковых стволовых клеток, которые, как считается, вызывают опухоли. Они также определяют стратегию, которая уменьшает количество этих клеток, сдерживая рак легких у мышей.
Результаты были опубликованы сегодня в Интернете в Nature Communications.
Раковые стволовые клетки были обнаружены при раке крови и различных солидных опухолях. Они составляют крошечную часть опухолевых клеток, но могут самостоятельно регенерировать рак. Карла Ким, доктор философии.D., и коллеги из программы исследования стволовых клеток Бостонской детской больницы показали, что раковые стволовые клетки играют роль в аденокарциноме, наиболее распространенном типе рака легких. Когда они пересаживали раковые стволовые клетки больной мыши, у ранее здоровых мышей развился рак легких.
Новое исследование, проведенное сотрудником лаборатории Сэмюэлем Роуботэмом, Ph.D., рассмотрели эпигенетическую терапию, которая ингибирует фермент G9a, тип гистон-метилтрансферазы. Считалось, что G9a способствует развитию рака, и некоторые исследования показали, что ингибирование G9a является эффективной стратегией при некоторых видах рака, включая аденокарциному. Роуботэм и Ким ставят это под сомнение.
"Люди изучили клеточные линии опухолей легких и обнаружили, что они чувствительны к лекарствам, ингибирующим G9a," говорит Роуботэм, первый автор статьи. "В обычных популяциях опухолевых клеток эти препараты замедляют рост или даже убивают клетки. Но мы обнаружили, что эти препараты также делали выжившие опухолевые клетки более похожими на стволовые. Мы предсказали, что это ускорит прогрессирование болезни, и это то, что мы видели."
Команда сначала изучила клеточные линии аденокарциномы и обнаружила, что когда клетки обрабатывали G9a, они становились больше похожими на стволовые клетки. Затем они трансплантировали раковые стволовые клетки живым мышам и отслеживали развитие аденокарциномы. Когда они отключили ген G9a в опухолях легких, опухоли стали больше и распространились дальше.
Ким считает, что этот недостаток G9a не был замечен, потому что в предыдущих исследованиях рассматривались только клеточные линии, а раковые стволовые клетки трудно обнаружить.
"Более ранние исследования не могли выявить, что раковые стволовые клетки все еще существуют, и их становится больше, если лечить этими препаратами," она говорит. "Поскольку они – такая небольшая часть опухоли, все, что на них влияет, можно легко пропустить."
Новая эпигенетическая цель?
Но Роуботэм, Ким и его коллеги также обнаружили потенциально лучшие ферменты для нацеливания: гистоновые деметилазы. Их действие химически противоположно действию G9a, отщепляя метильную группу от гистона, где G9a добавляет одну. Когда Роуботэм отключил ген для ферментов деметилазы и добавил лекарство, которое мешает им работать, он смог сделать клетки менее похожими на раковые стволовые клетки в чашке и вести себя не так, как раковые стволовые клетки у живых мышей. Когда он давал ингибиторы деметилазы мышам с установленными опухолями легких, прогрессирование рака замедлялось, и животные выживали дольше, чем нелеченные мыши.
Хотя раковые стволовые клетки не были обнаружены в аденокарциноме человека, Ким считает, что результаты заслуживают дальнейшего изучения. Она отмечает похожую линию доказательств – исследование 2017 года, которое показало, что ингибиторы деметилазы эффективны в уничтожении устойчивых к химиотерапии клеток опухолей пациентов.
"Даже если мы не можем точно определить раковые стволовые клетки у людей, работа Сэма показывает, что вы можете начать с изучения раковых стволовых клеток на мышиной модели и определить цели, которые могут быть клинически важными," она говорит. "Это показывает важность поиска правильной молекулы, к которой чувствителен рак. При аденокарциноме ингибитор деметилазы может быть более полезным, чем ингибитор метилтрансферазы."
Они и другие предполагают двухэтапную стратегию лечения аденокарциномы, которая сначала будет нацелена на популяцию раковых клеток в целом "ослаблять" опухоль, затем добавьте второе лечение, специально направленное на раковые стволовые клетки.
В настоящее время команда проводит дальнейшие исследования, чтобы изучить ингибиторы деметилазы в качестве потенциальных терапевтических препаратов, отдельно или в сочетании с другими методами лечения. Поскольку ингибиторы деметилазы обладают очень широким действием, они также будут искать гены, на которые ингибиторы влияют ниже по течению, что может обеспечить более конкретные мишени для лекарств.