Так называемый "горячий" опухоли, заполненные Т-клетками, часто считаются более чувствительными к иммунотерапии по сравнению с "холодно" опухоли с меньшим количеством Т-клеток, но ясная демонстрация того, почему ускользнула от онкологических биологов – до сих пор. Команда из онкологического центра Абрамсона (ACC) Penn Medicine обнаружила, что то, является ли опухоль горячей или холодной, определяется информацией, заложенной в самих раковых клетках. В новом исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Immunity, исследователи исследуют роль "неоднородность опухоли," способность раковых клеток двигаться, размножаться, метастазировать и реагировать на лечение. Эти новые результаты могут помочь онкологам более точно адаптировать лечение к уникальному составу опухоли пациента.
Недавние исследования Penn Medicine и других учреждений показали, что степень, в которой Т-клетки привлекаются к опухоли, регулируется генами, специфичными для этой опухоли. "Нет никаких сомнений в том, что нацеливание на иммунные клетки привело к многообещающим результатам для многих онкологических больных, но не все люди реагируют на эти виды лечения," сказал старший автор Бен Стангер, MD, Ph.D., профессор гастроэнтерологии и клеточной биологии и биологии развития в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. "Все опухоли индивидуальны, поэтому мы изучаем, как использовать биологию, лежащую в основе опухолевых клеток, для успешного лечения большего числа больных раком." Стангер также является директором Исследовательского центра рака поджелудочной железы ACC.
По прогнозам, к 2025 году рак поджелудочной железы станет второй ведущей причиной смерти от рака в США.
Часть разнообразия опухоли включает количество и тип иммунных клеток, которые становятся частью раковой массы. Чтобы расти, опухоли должны избегать иммунной системы, что происходит двумя способами: развиваясь как холодная опухоль с ограниченным количеством Т-клеток или как горячая опухоль, истощая Т-клетки, эффективно защищая опухолевые клетки от разрушения под действием иммунная система пациента.
Опухоли поджелудочной железы охватывают спектр инфильтрации Т-лимфоцитов, но основа этой гетерогенности плохо изучена. В этом исследовании команда Пенна создала библиотеку линий опухолевых клеток поджелудочной железы из мышиной модели аденокарциномы поджелудочной железы. Эти клеточные линии при имплантации нормальным мышам с работающей иммунной системой выросли в опухоли, которые попали в категории горячих и холодных, причем холодные опухоли были доминирующим типом. Кроме того, они обнаружили, что от того, горячая или холодная опухоль, зависит, будет ли она реагировать на иммунотерапию.
У половины мышей с горячими опухолями наблюдалась регрессия опухоли после лечения препаратом, блокирующим контрольную точку, эффект, который усиливался при добавлении либо агониста против CD40, либо комбинированной химиотерапии, либо обоих. Из 26 мышей с горячими опухолями, получавших комбинацию химио- и иммунотерапии под названием GAFCP, 20 выжили более шести месяцев, что свидетельствует о стойком ответе на терапию. Напротив, ни одна из мышей с холодными опухолями не избавилась от рака после этой терапии.
Чтобы понять молекулярную основу этого явления, команда исследовала факторы, выделяемые холодными опухолями, которые могут привлекать миелоидные клетки. Они обнаружили, что холодные опухолевые клетки производят соединение под названием CXCL1, которое сигнализирует миелоидным клеткам о входе в опухоль и Т-клеткам, чтобы они держались подальше, что в конечном итоге приводит к нечувствительности к иммунотерапии. И наоборот, отключение CXCL1 в холодных опухолях способствует инфильтрации Т-лимфоцитов и чувствительности к иммунотерапии.
Клеточные линии, созданные командой, имитируют спектр функций опухоли поджелудочной железы, включая типы иммунных клеток, которые они содержат. В будущем эти линии опухолевых клеток могут помочь в дальнейшей идентификации и оптимизации терапии для конкретных подгрупп пациентов с различными состояниями гетерогенности опухоли.