Исследователи из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела сообщают, что новое исследование кластеров клеток мыши, известное как "органоиды" значительно укрепил доказательства того, что эпигенетические изменения, общие для старения, играют важную роль в инициации рака толстой кишки. Полученные данные показывают, что эпигенетические изменения являются той искрой, которая подталкивает к действию генные мутации, вызывающие рак толстой кишки, говорят исследователи.
Модель была разработана для имитации изменений, которые с большей вероятностью вызовут рак в клетках толстой кишки с течением времени, потенциально обеспечивая основу для измерения таких изменений в клетках толстой кишки, выращенных в лаборатории человека, для оценки риска рака.
«Большинство видов рака содержат эпигенетические и генетические изменения, но то, как они работают вместе, вызывая рак, не было хорошо изучено», – говорит Стивен Бейлин, M.D., Вирджиния и Д.K. Людвиг, профессор исследований рака и профессор онкологии и медицины. Исследователи обнаружили, что эпигенетические изменения, характеризующиеся изменениями метилирования ДНК – процесса, с помощью которого клетки добавляют крошечные метильные химические группы в начальную область последовательности ДНК гена, часто подавляя активацию гена, – являются ключевым компонентом инициации рака. В их лабораторной модели известные мутации генов, вызывающих рак, не вызывали образования рака толстой кишки, если также не присутствовали изменения эпигенетического метилирования в ДНК.
Результаты были опубликованы в февральском выпуске Cancer Cell.
Рак – это в первую очередь болезнь старения, при этом большинство случаев рака встречается у людей старше 60 лет. Чтобы изучить рак толстой кишки в условиях старения, Бэйлин и старший корреспондент Хари Ишваран, Ph.D., доцент кафедры онкологии и его команда использовали органоиды толстой кишки мышей, полученные от мышей в возрасте от шести до восьми недель. Органоиды – это выращенные в лаборатории клетки, которые слипаются вместе и напоминают определенные нормальные органы, такие как толстая кишка в данном случае, и могут расти бесконечно. Исследователи сравнили органоиды толстой кишки с мутациями и без мутаций в BRAFV600E, известной мутации гена, вызывающей рак, особенно часто встречающейся при раке правой толстой кишки человека.
"По мере старения органоидов они оставались генетически стабильными, но становились эпигенетически нестабильными, даже без введения мутации BRAF" говорит Ишваран. Ученые обнаружили, что метилирование ДНК приобрело во время "старение" органоидов, заставили замолчать гены защиты от рака по схеме, подобной старению человека, которая ассоциируется с риском рака толстой кишки к десятилетию.
Команда сконструировала органоиды толстой кишки так, чтобы они содержали трансгенную мутацию BRAF, которую они могли активировать по требованию. Во всех органоидах, активированных BRAF, метилирование ДНК было необходимо, чтобы мутация инициировала развитие опухоли. Без этого эпигенетического изменения мутация не вызывала рак у мышей.
"Наше исследование показывает, что опосредованное метилированием промоторной ДНК сайленсинг важных генов-регуляторов стволовых клеток играет критическую роль в обеспечении мутантного онкогена BRAF инициирования рака," говорит Ишваран.
Введенная мутация BRAF заняла от четырех до пяти месяцев, чтобы вызвать опухоли у молодых органоидов, которые имели лишь несколько изменений метилирования ДНК, но потребовалось всего две-три недели для старых органоидов, которые накапливали больше эпигенетических изменений. Когда исследователи искусственно инактивировали некоторые ключевые гены в молодых органоидах, это преобразовало молодые органоиды в старые органоиды, и они стали чувствительны к быстрому образованию опухолей за счет мутации BRAF.
"По сути, мы «состарили» молодые клетки, чтобы они стали старыми, с точки зрения метилирования. В целом риск рака увеличивается с возрастом, но если мы сможем изменить эпигенетический ландшафт за счет изменения образа жизни, чтобы ограничить влияние колебаний метилирования, мы могли бы предотвратить развитие рака," говорит Ишваран. "Хотя эти исследования были проведены для изучения опосредованного BRAFV600E туморогенеза, мы полагаем, что наши результаты применимы к роли драйвера рака других онкогенных мутаций."
Диета, высокое потребление калорий и связанные со старением воспаления являются одними из факторов, которые, как считается, поддерживают развитие эпигенетической нестабильности по мере того, как формируются раковые опухоли.
"Что меня волнует, так это создание модели потенциального старения и риска рака в лаборатории, в которой манипулируемые гены имеют функциональное значение для происходящих событий," говорит Бэйлин. "Если то, что мы наблюдаем в этих исследованиях на мышах, происходит при реальном старении человека, модель даст много информации о средствах предотвращения и / или пресечения развития рака."
Иасваран и Бейлин говорят, что можно создать анализ для мониторинга эпигенетических изменений, которые предсказывают риск рака толстой кишки. "Если у 50- или 60-летнего человека гены метилированы, как у 80-летнего, это может означать повышенный риск рака," говорит Ишваран.
Следующим шагом, по их словам, будет подтверждение этих результатов в более крупном когортном исследовании с изучением образцов тканей у людей с течением времени.