Исследователи Johns Hopkins Medicine добавили доказательства того, что ген, ответственный за отключение естественного "самоубийство" сигналы также могут быть причиной устойчивости клеток рака груди и меланомы к терапии, использующей иммунную систему для борьбы с раком. Резюме исследования, проведенного на мышах и клетках человека, появилось в августе. 25 в отчетах по ячейкам.
Когда ген, называемый BIRC2, перегружен, он производит слишком много или "чрезмерное выражение," уровня белка. Это происходит примерно в 40% случаев рака молочной железы, особенно при более летальном типе, называемом тройным отрицательным, и неизвестно, как часто этот ген сверхэкспрессируется в меланомах.
По словам исследователей, если дальнейшие исследования подтвердят и уточнят новые результаты, сверхэкспрессия BIRC2 может быть ключевым маркером устойчивости к иммунотерапии, что будет способствовать дальнейшему продвижению усилий точной медицины в этой области лечения рака. Такой маркер может предупредить врачей о потенциальной необходимости использования лекарств, блокирующих активность гена, в сочетании с иммунотерапевтическими препаратами, чтобы сформировать мощный коктейль, убивающий рак у некоторых устойчивых к лечению пациентов."Раковые клетки используют множество путей для обхода иммунной системы, поэтому наша цель – найти дополнительные лекарства в нашем наборе инструментов, чтобы дополнить используемые в настоящее время иммунотерапевтические препараты," говорит Грегг Семенза, М.D., Ph.D., C. Майкл Армстронг, профессор генетической медицины, педиатрии, онкологии, медицины, радиационной онкологии и биологической химии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, а также директор программы по сосудистым заболеваниям в Институте клеточной инженерии Джонса Хопкинса.
Семенца разделила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2019 года за открытие гена, который определяет, как клетки адаптируются к низкому уровню кислорода, состоянию, называемому гипоксией.
В 2018 году команда Семензы показала, что гипоксия, по сути, превращает раковые клетки в машины выживания. Гипоксия побуждает раковые клетки включать три гена, чтобы помочь им уклониться от иммунной системы, инактивируя либо систему идентификации, либо "съешь меня" сигнал на иммунные клетки. Белок клеточной поверхности, называемый CD47, является единственным "не ешь меня" сигнал, который блокирует уничтожение раковых клеток иммунными клетками, называемыми макрофагами. Другие белки клеточной поверхности, PDL1 и CD73, блокируют уничтожение раковых клеток иммунными клетками, называемыми Т-лимфоцитами.
Эти сверхвыжившие раковые клетки могут частично объяснить, как говорит Семенца, почему только от 20% до 30% больных раком реагируют на лекарства, которые повышают способность иммунной системы нацеливаться на раковые клетки.
Для текущего исследования, основанного на его фундаментальных научных открытиях, Семенца и его команда отсортировали 325 человеческих генов, идентифицированных исследователями из Института рака Даны Фарбер в Бостоне, белковые продукты которых сверхэкспрессируются в клетках меланомы и связаны с процессами, которые помогают раковым клеткам ускользать от них. иммунная система.
Команда Семенцы обнаружила, что на 38 генов влияет фактор транскрипции HIF-1, который регулирует адаптацию клеток к гипоксии; среди 38 был BIRC2 (бакуловирусные повторы IAP, содержащие 2), который, как уже известно, предотвращает клеточную "самоубийство," или апоптоз, по сути, форма запрограммированной гибели клеток, которая тормозит неконтролируемый рост клеток, характерный для рака.
BIRC2 также блокирует секретирование клетками белков, которые привлекают иммунные клетки, такие как Т-клетки и естественные клетки-киллеры.
Во-первых, изучая геном BIRC2 в клетках рака молочной железы человека, команда Семенцы обнаружила, что белки гипоксии HIF1 и HIF2 связываются непосредственно с частью гена BIRC2 в условиях низкого содержания кислорода, что позволило определить прямой механизм повышения продукции белка геном BIRC2.
Затем исследовательская группа изучила, как опухоли развивались у мышей, когда им вводили клетки рака молочной железы человека или клетки меланомы, генетически модифицированные так, чтобы они содержали небольшую экспрессию гена BIRC2 или не содержали ее. У мышей, которым вводили раковые клетки, лишенные экспрессии BIRC2, опухоли формировались дольше, примерно от трех до четырех недель, по сравнению с типичными двумя неделями, необходимыми для образования опухолей у мышей.
Опухоли, образованные раковыми клетками, не содержащими BIRC2, также имели в пять раз уровень белка под названием CXCL9, вещества, которое привлекает Т-клетки иммунной системы и естественные клетки-киллеры к месту расположения опухоли. Чем дольше формировалась опухоль, тем больше Т-клеток и естественных клеток-киллеров было обнаружено внутри опухоли.
Семенца отмечает, что обнаружение большого количества иммунных клеток в опухоли является ключевым показателем успеха иммунотерапии.
Затем, чтобы определить, имеет ли иммунная система решающее значение для замедленного роста опухоли, которую они наблюдали, команда Семенцы ввела клетки меланомы без BIRC2 и раковые клетки груди мышам, выведенным без функционирующей иммунной системы. Они обнаружили, что опухоли росли примерно за две недели с той же скоростью, что и обычные опухоли. "Это говорит о том, что снижение скорости роста опухоли, связанное с потерей BIRC2, зависит от рекрутирования Т-клеток и естественных клеток-киллеров в опухоль," говорит Семенза.
Наконец, Семенца и его команда проанализировали мышей с имплантированными опухолями рака груди или меланомы человека, которые либо продуцировали BIRC2, либо были сконструированы так, чтобы не иметь BIRC2. Они давали мышам с опухолями меланомы два типа иммунотерапии, одобренные FDA для использования людьми, и лечили мышей с опухолями груди одним из иммунотерапевтических препаратов. При обоих типах опухолей иммунотерапевтические препараты были эффективны только против опухолей, в которых отсутствовал BIRC2.
Экспериментальные препараты, называемые миметиками SMAC, которые инактивируют BIRC2 и другие антиклеточные суицидные белки, в настоящее время проходят клинические испытания при определенных типах рака, но Семенца говорит, что эти препараты не были очень эффективны при использовании самостоятельно.
"Эти препараты могут быть очень полезны для улучшения ответа на иммунотерапевтические препараты у людей с опухолями с высоким уровнем BIRC2," говорит Семенза.