Разъяснение молекулярного основания изменений настроения, происходящих с infradian (дольше, чем день), ритму препятствовало отсутствие модели животных, которая показывает непосредственные изменения в поведении, связанные с infradian колебанием настроения. В ходе показа более чем 180 напряжений мыши мутанта с систематической батареей поведенческих тестов доктор Тсуиоши Миякоа и его коллеги нашли что мыши с heterozygous нокаутом альфа-изоформы calcium/calmodulin-dependent киназы белка II (α CaMKII), показывают поведенческие дефициты и другие мозговые особенности, согласовывающиеся с биполярным расстройством. В частности, мыши мутанта также показали периодические изменения в двигательной деятельности в их домашних клетках с приблизительной продолжительностью цикла 10-20 дней.
Изменения в двигательной деятельности связаны с колебаниями подобных беспокойству и подобных депрессии поведений, предположив, что мыши мутанта могут служить моделью животных, показывающей infradian колебания настроения, существенно подобного найденным в пациентах с биполярным расстройством.Недавнее человеческое исследование также указало на генетическую ассоциацию α ген CaMKII с биполярным расстройством и уменьшенное выражение α CaMKII наблюдался в посмертных мозгах пациентов с биполярным расстройством. Эти результаты указывают на это α мыши мутанта CaMKII должны служить хорошей моделью животных биполярного расстройства, чтобы объяснить патогенез и патофизиологию беспорядка.
В текущем исследовании исследователи использовали infradian циклическую двигательную деятельность у мышей мутанта как полномочие для изменений, связанных с настроением и исследовали их молекулярную основу в мозгу, проведя исследования предсказания данных об экспрессии гена.Сначала, исследователи в длину контролировали двигательную деятельность 37 α мыши мутанта CaMKII, вычисляя расстояние путешествовали в их клетке больше 2 месяцев.
Впоследствии, исследователи анализировали гиппокамп, регион, который, как думают, был вовлечен в регулирование настроения, от мозга. Выборка гиппокампа проводилась в то же время дня (между 13:00 и 14:00).
Образцы экспрессии гена в образцах гиппокампа были исследованы, используя микромножества ДНК, которые измерили уровни экспрессии более чем 30 000 генов (расшифровки стенограммы) за образец. На основе данных об экспрессии гена они построили модели для того, чтобы ретроспективно предсказать двигательную деятельность отдельных мышей.Исследователи нашли, что образцы экспрессии гена в гиппокампе точно предсказали, были ли мыши в состоянии высокой или низкой двигательной деятельности. «Это – первая демонстрация, к нашему знанию, успешных количественных предсказаний отдельного поведенческого государства от образцов экспрессии гена в мозгу млекопитающего», говорит Миякоа. «Образцы экспрессии гена в гиппокампе могут сохранить информацию о прошлой двигательной деятельности».
В текущем исследовании был осуществлен анализ предсказания данных об экспрессии гена, чтобы определить гены, которые являются самыми полезными, чтобы определить состояние циклических изменений в двигательной деятельности. Таким образом исследователи исследовали список генов, используемых для успешного предсказания двигательной деятельности. «К нашему удивлению список ‘генов предсказания’ включал значительно более высокое количество циркадных генов, гены, которые, как известно, колеблются согласно циркадным ритмам. Циркадные гены оказались также infradian генами, выражения которых идут вверх и вниз с подобными изменению настроения поведениями у этих мышей», объясняет Миякоа. Исследователи также нашли, что уровни ЛАГЕРЯ и pCREB, возможных регуляторов по разведке и добыче нефти и газа некоторых циркадных генов, коррелировались с двигательной деятельностью. «Текущие результаты представляют свидетельства для нового понятия, что некоторые циркадные гены и их регулирующее оборудование в мозгу могут быть привлечены в поколение infradian поведения ритма», объясняет Миякоа.
Кроме того, исследователи нашли, что наркотики, которые используются, чтобы лечить биполярное расстройство, управляли двигательной деятельностью и изменили гиппокампальное pCREB выражение у мышей мутанта. Эти результаты поддерживают идею, что гиппокампальные pCREB уровни могут смодулировать двигательную деятельность. «В то время как работа до сих пор была ограничена моделью мыши биполярного расстройства, регулирование эффективно таких молекулярных изменений могло бы привести к лечению беспорядка», говорит Миякоа.
«Это имеет также интерес, могут ли определенные молекулярные подписи в образцах, таких как кровь и спинномозговая жидкость, полученная из живущих животных, предсказать прошлую и будущую двигательную деятельность. Если успешные предсказания подтверждены в модели мыши, у этой стратегии может быть потенциал для развития новых методов для диагноза, а также лечения, пациентов с биполярным расстройством», говорит Миякоа.