Химики NUS разработали новый ратиометрический флуоресцентный зонд для изучения клеточной активности клинически важного противоракового препарата цисплатина для разработки лекарств следующего поколения.
С момента своего открытия в 1965 году цисплатин стал одним из наиболее важных химиотерапевтических агентов для клинического применения. Он является частью класса противоопухолевых средств на основе платины (II) и широко используется для лечения различных злокачественных новообразований, таких как рак яичка, яичников и колоректальный рак. В следующем поколении противораковых агентов платины (комплексы пролекарств), которые исследуются в клинических испытаниях, используются каркасы из платины (IV). Эти агенты представляют собой биологически неактивные соединения, которые могут метаболизироваться в раковых клетках с образованием биоактивных агентов платины (II). Эти новые лекарственные препараты-кандидаты могут преодолеть недостатки традиционных агентов платины (II), такие как высокая токсичность и другие серьезные побочные эффекты. Однако их биохимическое взаимодействие с раковыми клетками для получения фармакологического эффекта на клеточном уровне неясно.
Профессор Анг Ви Хан и его исследовательская группа из химического факультета NUS разработали ратиометрический флуоресцентный зонд, известный как RDC1, который способен эффективно обнаруживать и измерять цисплатин в сложной клеточной среде, содержащей множество других ионов металлов и биомолекул. Обычный метод количественного определения цисплатина заключается в измерении содержания платины в раковых клетках посредством элементного анализа, но этот метод является деструктивным и не позволяет отличить одну форму платины от другой. RDC1 предназначен для дифференциации цисплатина от его структурно подобных платиновых (IV) аналогов для флуоресцентной визуализации на клеточном уровне. В качестве ратиометрического датчика RDC1 изменяет выбросы / цвета между двумя каналами излучения / цвета по мере обнаружения большего количества цисплатина. Это более точный способ количественной оценки мельчайших количеств аналита по сравнению с зондами на основе одиночного излучения / интенсивности цвета, поскольку детекторы воспринимают изменения излучения / цвета более остро, чем изменения интенсивности.
Используя RDC1 в своих лабораторных экспериментах, профессор Анг и его команда визуализировали превращение комплексов пролекарств платины (IV) в раковых клетках и обнаружили, что они активируются процессом химического восстановления с образованием цисплатина. Они также обнаружили, что глутатион, клеточный антиоксидант, обнаруженный в нашем организме, не является доминирующей биомолекулой, влияющей на этот процесс химического восстановления, что противоречит многим исследованиям. Это объясняет, почему более ранние попытки разработать пролекарства платины (IV), направленные на снижение уровня глутатиона, не увенчались успехом.
Профессор Анг сказал, "Мы считаем, что RDC1 – полезный инструмент, который может помочь исследователям лучше понять, как комплексы пролекарств платины (IV) обрабатываются на клеточном уровне. Эти идеи могут проложить путь к разработке более эффективных противоопухолевых препаратов."
Двигаясь вперед, команда разрабатывает новые производные зонда, которые могут с хорошей точностью определять компартментализацию цисплатина в раковых клетках.