Ученые на ул. Детская исследовательская больница Джуда определила структуру восстановления двухцепочечных разрывов ДНК ферментами PARP. Результаты показывают, что PARP2 может перекрывать разрыв, сводя два разорванных конца ДНК вместе.
Исследование также дает представление о механизмах, лежащих в основе активации PARP и каталитического цикла, что может помочь в понимании устойчивости к противораковым препаратам, которые ингибируют PARP. Работа появилась как предварительная онлайн-публикация сегодня в журнале Nature.
"Мы ожидали, что PARP будет связываться с ДНК и изменять хроматин, чтобы задействовать другие факторы репарации ДНК," сказал автор-корреспондент Марио Халич, Ph.D., Св. Джуд Структурная биология. "Совершенно неожиданно мы обнаружили, что сам фермент PARP сводит вместе два разорванных конца ДНК."
ДНК постоянно повреждается и восстанавливается. Это может быть естественным путем или из-за воздействия агентов, повреждающих ДНК, таких как некоторые химиотерапевтические препараты, используемые для лечения рака. PARP – это семейство ферментов, которые, как известно ученым, участвуют в нескольких ключевых клеточных процессах, включая восстановление ДНК. Однако, как именно ингибиторы PARP взаимодействуют с ДНК и хроматином для осуществления этого процесса, было неизвестно.
Исследователи использовали криогенную электронную микроскопию, чтобы зафиксировать структуру ферментов PARP, связанных с ДНК. Их результаты показали, что фермент может сблизить концы разорванной ДНК. Исследование может иметь важное значение для понимания устойчивости к лекарствам, ингибирующим активность PARP.
Ингибиторы PARP – это класс лекарств, используемых, среди прочего, для лечения рака груди, яичников и простаты. Эти препараты работают, не позволяя ферментам PARP восстанавливать ДНК, поврежденную химиотерапией. Останавливая восстановление ДНК, препараты могут способствовать гибели раковых клеток. К сожалению, доступные в настоящее время ингибиторы PARP обладают устойчивостью.
"Теперь мы лучше понимаем сложную роль ферментов PARP в репарации ДНК," сказал первый автор Сильвия Билокапич, Ph.D., Св. Джуд Структурная биология. "Выявленные нами механизмы активации PARP и каталитического цикла помогают объяснить, как возникает устойчивость к ингибиторам PARP, и могут помочь в разработке более эффективных методов лечения рака."