Команда под руководством Пенна и Массачусетского технологического института объяснила, как рапамицин, препарат, увеличивающий продолжительность жизни мышей, также вызывает инсулинорезистентность. Исследователи показали на животной модели, что в принципе они могут разделить эффекты, которые зависят от ингибирования двух белковых комплексов, mTORC1 и mTORC2 соответственно.
Исследование предполагает, что молекулы, которые специфически ингибируют mTORC1, могут бороться с возрастными заболеваниями без побочного эффекта инсулинорезистентности, который может предрасполагать людей к диабету.
Старший автор Джозеф А. Баур, доктор философии, доцент кафедры физиологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и коллеги из Института биомедицинских исследований Уайтхеда и Института Броуда Массачусетского технологического института в Кембридже, Массачусетс, описывают свою работу в выпуске журнала Science за эту неделю. Баур также является членом Института Пенна по диабету, ожирению и метаболизму.
"Есть надежда, что в будущем мы сможем разработать молекулы, которые нацелены именно на mTORC1, отделяя благотворное влияние рапамицина на старение и болезни и оставляя позади побочный эффект инсулинорезистентности," говорит Баур.
"Наши результаты показывают, что снижение передачи сигналов mTORC1 достаточно для увеличения продолжительности жизни, а передача сигналов mTORC2 оказывает сильное влияние на метаболизм," говорит соавтор Лан Йе, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Баура. "Наши результаты показывают, что mTORC2 может играть важную роль в патогенезе диабета 2 типа и метаболического синдрома."
Одно соединение, много эффектов
Рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, мух и мышей, а также является иммунодепрессантом при трансплантации органов и противораковым препаратом. Впервые он был обнаружен как побочный продукт Streptomycin hygroscopicus, бактерии, обнаруженной в образце почвы с острова Пасхи, острова, также известного как Рапа-Нуи, отсюда и название. Рапамицин изначально был разработан как противогрибковое средство, но от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает иммунодепрессивными свойствами.
Комплексы mTOR для млекопитающих (или механистических) мишеней рапамицина представляют собой белки, которые регулируют рост, движение и выживание клеток, а также синтез и транскрипцию белков. В частности, есть два комплекса mTOR и один белок mTOR. Белок mTOR является ядром обоих комплексов (mTORC1 и mTORC2), которые ведут себя по-разному в зависимости от связанных с ними белков. Один или оба комплекса mTOR могут быть ненадлежащим образом активированы при определенных формах рака, и в качестве химиотерапевтических агентов разрабатываются ингибиторы с двойной специфичностью.
Исследователи выдвинули несколько теорий, чтобы объяснить наблюдения, что пациенты, получающие рапамицин, более склонны к развитию непереносимости глюкозы, что может привести к диабету. Хроническое лечение рапамицином нарушает метаболизм глюкозы и правильное функционирование инсулина у мышей, несмотря на увеличение продолжительности жизни. Исследовательская группа продемонстрировала, что рапамицин разрушает mTORC2 у мышей и что mTORC2 необходим для инсулино-опосредованного подавления метаболизма глюкозы в печени.
С другой стороны, они также продемонстрировали, что снижение передачи сигналов mTORC1 было достаточным для увеличения продолжительности жизни независимо от изменений в метаболизме глюкозы. Они использовали линию мышей, у которых активность mTORC1 была снижена, и увидели, что продолжительность жизни увеличилась на 14 процентов, но при этом животные имели нормальный метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину.
"Помимо разработки более специфических ингибиторов mTORC1, мы по-прежнему очень заинтересованы в понимании того, почему ингибирование mTORC1 вообще продлевает жизнь," объясняет Баур. "В настоящее время мы изучаем взаимодействие между mTORC1 и другими путями, влияющими на продолжительность жизни, а также его влияние на такие вещи, как образование свободных радикалов и контроль качества белка."
Коллеги из Массачусетского технологического института по научной статье – соавтор Дадли В. Ламминг, доктор философии, Институт Уайтхеда, и соавтор Дэвид М. Сабатини, доктор медицинских наук, член Института Уайтхеда, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и профессор биологии Массачусетского технологического института. Это исследование финансировалось грантами Американской федерации исследований старения, Национального института рака и Bingham Trust через Институт старения Пенна.