Группа под руководством исследователя, связанного с химическим институтом Сан-Карлоса Университета Сан-Паулу (IQSC-USP) в Бразилии, разработала новое соединение палладия, которое действует против опухолевых клеток яичников, не затрагивая здоровые ткани. Палладий – серебристо-белый металл, принадлежащий к той же группе, что и платина.
Молекула действует более избирательно и мощно in vitro, чем цисплатин, химиотерапевтический препарат на основе платины, который используется для лечения нескольких типов рака (таких как рак яичек, мочевого пузыря, головы и шеи). Это новое соединение также имеет то преимущество, что оно эффективно против опухолей яичников, устойчивых к цисплатину.
Статья с описанием исследования, подписанная исследователями из Бразилии, Великобритании и Италии, была опубликована в Dalton Transactions и помещена на обложке журнала. Исследование было поддержано Исследовательским фондом Сан-Паулу – FAPESP.
"Цисплатин – высокоэффективный химиопрепарат для этого вида опухолей, которые обычно очень агрессивны и требуют быстрой борьбы. Однако он может иметь серьезные побочные эффекты, особенно на почки, нервную систему и слух. Это связано с тем, что молекула не очень избирательна, поэтому она также влияет на здоровые клетки," сказал Виктор Марсело Дефлон, профессор IQSC-USP и главный исследователь проекта.
Исследование проводилось во время Ph.D. исследование Каролины Гонсалвес Оливейры, в настоящее время профессора Химического института Федерального университета Уберландии (IQ-UFU).
Более стабильный
Как объяснили исследователи, соединения палладия быстро метаболизируются в организме человека, препятствуя их проникновению в опухолевые клетки и не позволяя им достичь своей молекулярной мишени. Следовательно, для того, чтобы их можно было использовать в лечении рака, необходимо было разработать молекулы, способные образовывать более стабильные формы палладия.
Группа произвела несколько комплексов на основе платины и палладия. После тестирования различных комбинаций ученые идентифицировали два, которые содержали соединения, называемые тиосемикарбазонами, класс лигандов, способствующих стабилизации. Химические структуры соединений были охарактеризованы дифракцией рентгеновских лучей, методом, при котором рентгеновские лучи, направленные на образец, создают дифракционную картину, которая используется для анализа структуры материала.
Известно, что некоторые тиосемикарбазоны действуют на топоизомеразы, ферменты, присутствующие в опухолях и участвующие в репликации ДНК, что делает их потенциальной мишенью для химиотерапевтических препаратов.
Цисплатин действует непосредственно на ДНК, изменяя ее структуру таким образом, чтобы опухолевые клетки не могли ее скопировать. "Это разные мишени, но и цисплатин, и эти соединения палладия ингибируют деление опухолевых клеток," Deflon объяснил.
Влияние на ядро клетки
Комплекс 1, названный исследователями так потому, что они считали его наиболее многообещающим сочетанием палладия и тиосемикарбазона, действует непосредственно на топоизомеразу. Тесты, проведенные группой с использованием культивированных опухолевых клеток, показали, что 70% комплекса пересекли мембрану опухолевых клеток в течение 24 часов. Большая часть его депонировалась в цитоскелете, сети взаимосвязанных белковых нитей, присутствующих в цитоплазме всех клеток. Небольшая часть (примерно 3%) попала в ядро. Еще меньшей доле платины удается достичь ядра из используемых в настоящее время платиносодержащих соединений.
Действие Комплекса 1 было вдвое сильнее против опухолевых клеток, обычно устойчивых к цисплатину. Более того, это не повлияло на здоровые клетки. Такая селективность должна сделать его менее токсичным и избежать побочных эффектов текущих методов лечения.
Комплекс 2 более селективен, чем цисплатин, но его действие более эффективно только против множества опухолевых клеток, которые также чувствительны к цисплатину, что позволяет предположить, что его механизм действия может быть таким же, как у цисплатина. Чтобы опровергнуть эту гипотезу, придется провести больше экспериментов. Кроме того, только 18% комплекса способны проникать через мембрану опухолевой клетки.
Сейчас исследователи работают над проектом по разработке еще более эффективных версий Комплекса 1. Идея состоит в том, чтобы получить молекулу, которая может быть протестирована на животных моделях с лучшими шансами на успех. Только после успешных испытаний на этих моделях можно будет приступить к клиническим испытаниям.