Исследователи Медицинского колледжа Вейлла Корнелла разработали инновационную боксерскую стратегию, основанную на серийном использовании двух противораковых препаратов, чтобы нанести один-два удара, чтобы сначала ослабить защиту множественной миеломы, а затем нанести последний нокаутирующий удар. чтобы выиграть бой.
Исследование, опубликованное в Интернете в журнале Blood, является первым, кто показывает точное время лечения, направленного на цикл раковых клеток. фазы жизни, ведущие к ее делению и репликации ?? отключает ключевые гены выживания, что приводит к гибели клеток. Препарат, который оказывает ослабляющее действие на клеточный цикл, – это экспериментальный агент PD 0332991, который позволяет бортезомибу, ингибитору протеасом, уже одобренному для использования при миеломе и лимфоме, наносить окончательный поражающий удар в более низких, чем обычно, дозах.
Хотя это потенциально хорошая новость для пациентов с множественной миеломой, неизлечимым в настоящее время раком плазматических клеток крови, исследование предполагает, что использование этой терапевтической стратегии также может работать для других типов опухолей, говорит старший научный сотрудник исследования доктор. Селина Чен-Кианг, профессор патологии и лабораторной медицины, а также микробиологии и иммунологии Медицинского колледжа Вейл Корнелл.
"Поскольку устойчивое функционирование клеточного цикла имеет решающее значение для роста и выживания рака, эту стратегию, основанную на механизме, теоретически можно использовать против многих видов рака," она говорит.
"Основываясь на генетике опухоли пациента, мы могли бы соединить PD 0332991 с правильным цитотоксическим партнерским лекарственным средством, чтобы как ингибировать деление раковых клеток, так и сенсибилизировать клетки для этого нокаутирующего удара," говорит доктор. Чен-Кианг. "Мы очень рады обещаниям этого подхода."
Фактически, врачи Weill Cornell начали два новых клинических испытания на людях, одно на множественной миеломе и одно на лимфоме из клеток мантии, основываясь на результатах этого исследования на мышиной модели, а также на предыдущих клинических испытаниях фазы I под руководством Вейля. Исследователи из Корнелла, протестировавшие PD 0332991 у пациентов с лимфомой из клеток мантии.
Игра в хаос с циклом раковых клеток
Доктор. Чен-Кианг и ее коллеги из лаборатории давно изучают гены и белки, которые контролируют клеточный цикл и самоубийство клеток (апоптоз) при раке. Рак – это, по сути, заболевание неконтролируемой пролиферации клеток, при котором клетки могут непрерывно делиться. Напротив, деление клеток у здорового человека регулируется клеточным циклом, упорядоченной последовательностью запрограммированной экспрессии генов, в которой клетка проходит через различные контрольные точки с помощью строго регулируемой сети белков.
Циклинзависимые киназы (CDK) – это молекулы, которые обеспечивают развитие клеточного цикла через его четыре фазы. Например, CDK4 и CDK6 помогают перемещать клетки через первый G1 "зазор" фаза к более поздним фазам, когда клетка разделяется на две. При многих формах рака эти два фермента чрезмерно экспрессируются, обеспечивая непрерывный рост. Таким образом, нацеливание на CDK4 и CDK6 для их отключения долгое время было целью открытия лекарств от рака, но клинические успехи пока неутешительны из-за недостаточной эффективности, а также из-за токсичности лекарств, – говорит д-р. Чен-Кианг.
PD 0332991, небольшая молекула, синтезированная Pfizer, отличается, потому что она исключительно селективна в отношении CDK4 и CDK6, говорит она. Первоначально препарат не получил особого внимания, потому что он также обратим, а это означает, что его нужно использовать постоянно для ингибирования CDK4 и CDK6; отказ от него реактивировал бы эти ферменты, стимулируя рост.
Но доктор. Чен-Кианг искала лекарство, которое она могла бы использовать для селективной терапии на основе клеточного цикла ?? Идея состоит в том, что нанесение ущерба циклу раковых клеток фатально ослабит его, если последовательно использовать более традиционные противораковые препараты.
"Учитывая, что программа экспрессии генов связана с клеточным циклом, мы предполагаем, что ингибирование CDK4 / CDK6 поддерживает экспрессию генов, запрограммированную для раннего G1, в то же время предотвращая экспрессию генов, запланированных для других фаз клеточного цикла," она объясняет. "И поскольку метаболические потребности в опухолевых клетках отличаются от нормальных клеток, этот длительный арест в G1 приведет к дисбалансу в экспрессии генов, который преимущественно повышает чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим препаратам, что позволяет проводить лечение в низких дозах."
"Поскольку PD 0332991 также обратим, мы также предполагаем, что высвобождение из G1 путем удаления ингибитора будет синхронизировать клеточные циклы, но не может синхронизировать графики экспрессии генов," Доктор. Чен-Кианг добавляет. "Это напряжение между синхронизацией клеточного цикла и синхронизацией дифференциальной экспрессии генов еще больше ослабляет опухолевые клетки во время их прогрессирования, равно как и повышенная метаболическая нагрузка и потребность в энергии для репликации ДНК."
Потеря белка выживания
Это именно то, что обнаружили исследователи. Используя PD 0332991 несколько раз, чтобы вызвать длительную остановку G1, а затем высвобождение из этого ареста, клетки были сенсибилизированы к уничтожению бортезомибом. Они обнаружили, что это имело место в лабораторных исследованиях первичных опухолевых клеток миеломы и у мышей, у которых остались здоровые клетки костного мозга.
"Мы обнаружили, что бортезомиб, даже при использовании в низких дозах, был значительно более эффективным, когда раковые клетки были сенсибилизированы нашей стратегией," говорит первый автор исследования, доктор. Сянгао Хуанг, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины Медицинского колледжа Вейл Корнелл.
Изучая лежащий в основе механизм, исследователи обнаружили, что длительный арест в G1 заметно увеличивает самоубийство клеток, вызванное бортезомибом. Они обнаружили, что во время этой фазы клетка теряет белок IRF4, важный фактор выживания миеломных клеток, и получает несколько проапоптотических белков.
"Эти результаты впервые демонстрируют, что ключевые гены выживания и апоптоза регулируются клеточным циклом в раковых клетках, и предлагают новые молекулярные мишени для вмешательства," Доктор. Чен-Кианг говорит.
"Эта работа представляет собой бесшовную интеграцию фундаментальных биологических исследований клеточного цикла и прямого медицинского применения в клинических испытаниях," она добавляет. "И доступные нам инструменты, и наше уникальное расположение в Пресвитерианском медицинском центре Нью-Йорка / Вейл Корнелл позволяют нам продвигать биологические исследования вперед, быстро переводя полученные данные в терапию."