Артериогенез – критическое событие не только во время развития, но и во взрослой жизни. Опасные для жизни сердечно-сосудистые события, вызванные заболеванием, можно преодолеть с помощью альтернатив существующим методам лечения, например, путем стимулирования образования новых артерий. Однако механизмы образования артерий до конца не изучены. Группа ученых во главе с Ральфом Адамсом из Института молекулярной биомедицины Макса Планка в Мюнстере разработала элегантный генетический подход к мышам, чтобы раскрыть молекулярные механизмы, которые координируют рост артерий. Вместе с Тильманом Борггрефе и коллегами из Института биохимии Университета Юстуса-Либиха в Гиссене они обнаружили, что рецептор, называемый Notch, имеет решающее значение в этом процессе: высокая активность Notch направляет отрастающие клетки передового фронта роста в развивающиеся артерии. Это первое исследование на мышах, которое показало прямую связь ангиогенного разрастания с образованием артерии. Эти знания постнатального развития могут помочь в определении новых терапевтических подходов, которые стимулируют рост новых артерий после повреждения органа.
Система кровеносных сосудов образует сложную сеть артерий, вен и капилляров, которая транспортирует кислород, питательные вещества, клетки и продукты жизнедеятельности по всему телу. Соответственно, сосудистая сеть играет очень важную роль практически во всех функциях нашего организма.
Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда или инсульт, вызванные дисфункцией артерий, стали ведущей причиной смерти во всем мире. Понимание того, как артерии формируются и растут в физиологических ситуациях, может иметь огромное значение для определения новых терапевтических подходов, которые стимулируют рост новых артерий в патологических условиях. Особенно важно образование артерий, потому что только этот тип сосудов может снабжать поврежденные ткани достаточным количеством крови. Однако мало что известно о том, как создается сосудистая сеть, и меньше всего о том, как можно стимулировать артериогенез с помощью терапевтических подходов.
Ученые Макса Планка из лаборатории Ральфа Адамса изучали ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов из уже существующей капиллярной сети – в сосудистой системе сетчатки у постнатальных мышей.
"Так называемые концевые клетки – это те клетки в растущей сосудистой сети, которые, ощущая свое окружение, направляют вслед за эндотелиальными клетками", говорит Мара Питулеску, первый автор исследования и старший научный сотрудник отдела Ральфа Адамса. За кончиками клеток следуют клетки стебля, которые имеют более пролиферативный фенотип. Непосредственно за кончиками и стеблевыми клетками кровеносные сосуды расположены в изначально незрелом сплетении, из которого формируются артерии, вены и соединяющиеся капилляры. Эндотелиальные клетки в этой сети постоянно взаимодействуют со своими соседними клетками и окружающей средой посредством сигнальных молекул. Эти взаимодействия зависят от рецепторов, обнаруженных на поверхности эндотелиальных клеток, и от лигандов, которые связываются с рецепторами. Решающее значение для ангиогенеза имеет рецептор Notch, среди прочего, и его лиганд Dll4.
Питулеску объединил генетические эксперименты с фармакологическими подходами. "Этот подход позволил нам различать сигналы, необходимые для межклеточных взаимодействий, и простые сигнальные пути внутри клеток", объясняет Питулеску. "Мы заметили, что уровень активации Notch как таковой более важен, чем фактическая межклеточная связь эндотелия, управляемая передачей сигналов Notch, что является новым открытием", говорит Питулеску.
Долгое время считалось, что во время расширения сети сосудов концевые клетки и стеблевые клетки будут следовать сигналам окружающей среды, которая требует новых кровеносных сосудов, в то время как сосудистая сеть, стоящая за этими клетками, растет. Одновременно с ростом сосудистого сплетения расширяются и артерии. У рыбок данио более раннее исследование, проведенное Арндтом Зикманном из MPI для молекулярной биомедицины, показало, что артерии преимущественно образуются за счет обратной миграции клеток, которые первоначально прорастали из вен.
Чтобы изучить точные механизмы формирования артерий у мышей, команда Ральфа Адамса использовала элегантную генетику мышей, чтобы генетически пометить только концевые клетки и проследить их производные дочерние клетки с течением времени. "Неожиданно мы обнаружили, что потомство ведущих концевых клеток мигрирует против общего направления роста сплетения и встраивается в артерии в течение нескольких дней", говорит Питулеску.
Ученые смогли инактивировать Notch-лиганд Dll4 конкретно в верхних клетках и наблюдали, как расширяется сосудистая сеть. Интересно, что Dll4 не требуется, чтобы удерживать концевые клетки на своем месте на краю дна сосуда для выращивания. "Скорее, мы обнаружили, что CXCR4, рецептор хемокинов, критический для миграции клеток, необходим для поддержания концевых клеток", говорит Питулеску. Однако эксперименты прояснили роль Dll4: "Если Dll4 отсутствует и, следовательно, рецептор Notch не активируется, обратная миграция концевых клеток в растущие артерии нарушается", говорит Питулеску.
"Это первое исследование на мышах, которое продемонстрировало прямую связь прорастания с образованием артерии, в равной степени регулируемого Notch", говорит Ральф Адамс, который также является профессором медицинского факультета Вестфальского университета Вильгельма в Мюнстере и преподавателем кластера передового опыта "Клетки в движении".
"Эти данные имеют большое значение для понимания процесса роста артерий", говорит Тилман Борггрефе, который со своей командой выполнил биохимические анализы в текущем исследовании. "Это могло бы составить новый терапевтический подход к контролю ангиогенеза с помощью Notch, чтобы способствовать формированию артерии, когда это необходимо", говорит Борггрефе.