В 2011 препарату crizotinib заработанное ускоренное одобрение американской FDA, чтобы предназначаться для подмножества прогрессирующих немелкоклеточных заболеваний раком легких, вызванных перестановками гена анапластической киназы лимфомы (ALK), и впоследствии, предоставили официальное согласие в 2013. Препарат также показал драматические ответы в пациентах, заболевания раком легких которых питали различную молекулярную ненормальность, а именно, генные перестановки ROS1. Результаты клинического испытания фазы 1, о которых ранее не сообщают, теперь показывают, что у crizotinib может быть третья важная молекулярная цель. В продвинутых немелкоклеточных больных раком легких с промежуточным звеном и высокими увеличениями ВСТРЕЧЕННОГО гена, crizotinib произведенный или стабилизация болезни или ответ опухоли.
Шестьдесят семь процентов пациентов с высоким ВСТРЕЧЕННЫМ увеличением показали продленный ответ на препарат, который сохранился приблизительно с 6 месяцев почти до 2,5 лет.«Хотя больше пациентов необходимо, чтобы действительно придавить точные критерии, КОТОРЫМ СООТВЕТСТВУЮТ, которые предскажут выгоду от ВСТРЕЧЕННОГО запрещения, мы надеемся, что эта линия исследования определит еще один ключевой молекулярный подтип рака легких, чувствительного к целевому препарату», говорит Росс Кэмидж, Мэриленд, доктор философии, директор грудной онкологии клиническая программа в Университете Колорадского Онкологического центра и ведущего автора исследования.
Crizotinib показал раннюю деятельность против клеток ВСТРЕЧЕННОГО иждивенца в преклинических лабораторных исследованиях, и дизайн клинического испытания фазы I включал планы относительно обращения с больными раком, предварительно отобранными для доказательств ВСТРЕЧЕННОЙ активации, как только рекомендуемая доза была определена.Соответствуя препарату к ВСТРЕЧЕННЫМ увеличениям, требуемым, проверяя на эту генетическую аномалию в терпеливых опухолях, что-то, что не было частью стандартного обследования на рак легких в большинстве клинических центров. Работая в Онкологическом центре МЕДИ, Марилеила Гарсия, доктор философии, смог быстро использовать испытание для ВСТРЕЧЕННОГО для испытания на основе флуоресцентной гибридизации на месте (FISH).
Предыдущая работа Гарсии, также показанная впервые в этом представлении, дает понимание частоты ВСТРЕЧЕННОГО увеличения при раке легких. В соответствии с другими отчетами, Гарсия счел определенную степень ВСТРЕЧЕННОГО увеличения существующей в 7,4 процентах из 800 последовательных образцов немелкоклеточного рака легких проверенный в Colorado Molecular Correlates Lab с 2009 до 2012. Однако уровень ВСТРЕЧЕННОГО увеличения в этих образцах не был однороден. Низко ВСТРЕЧЕННОЕ увеличение (отношение MET/CEP7 ≥ 1.8-≤ 2.2), присутствовал в 3,8 процентах, промежуточное увеличение (отношение MET/CEP7> 2.2-2.2-
В клиническом испытании фазы 1, в то время как болезнь в этих 2 пациентах с низким ВСТРЕЧЕННЫМ увеличением, казалось, не извлекла выгоду из препарата, ВСТРЕТИЛСЯ 1 из 6 пациентов с промежуточным звеном, увеличение достигло частичного ответа с 4 из 6 имеющих более незначительных ответов (стабильная болезнь), и в высокой ВСТРЕЧЕННОЙ усиленной группе 1 6 достиг полного ответа, 3 из 6 достигли частичного ответа, и у 1 из этих 6 был незначительный ответ (стабильная болезнь). Доли ответивших главной цели в низких, промежуточных и высоких ВСТРЕЧЕННЫХ усиленных когортах были 0, 17 и 67%, соответственно.«Мы были через подобный опыт с положительными заболеваниями раком легких – пациенты, раковые образования которых зависят от определенной молекулярной ненормальности, видят значительную выгоду, когда мы удаляем доступ рака к ведущей ненормальности», говорит Кэмидж. «Однако в отличие от классических мутаций активации или генных перестановок, ВСТРЕЧЕННЫХ, вероятно, будет более сложный биомаркер, потому что это не просто черно или бело – не просто прочь или на – а скорее это – непрерывная переменная.
Хотя набор данных все еще довольно маленький, есть сильное предположение, что определимая точка разделения во ВСТРЕЧЕННОМ увеличении существует, который мог действительно очертить, кто будет или не извлекать выгоду из этого препарата. Показ на ВСТРЕЧЕННОЕ увеличение и лечение этих пациентов в клинических испытаниях являются единственным способом, которым мы будем в состоянии обнаружить этот важный порог».Последствия crizotinib, используемого, чтобы предназначаться для ВСТРЕЧЕННЫХ увеличений, могут пойти вне немелкоклеточного рака легких.
Ген активирован многими различными способами при многих различных случаях рака и пациентами со ВСТРЕЧЕННЫМ – усиленные раковые образования продолжают регистрироваться в crizotinib фазе, которую я изучаю.«С этими целенаправленными методами лечения это может сначала походить на препарат, может только быть полезно для небольшого процента пациентов с целенаправленной генетической аномалией.
Но тогда Вы начинаете видеть ту же самую ненормальность через типы рака и препарат, который был похож на нее, возможно, было полезно в, скажем, 3 процентах больных раком легких, оказывается, имеет использование в x-проценте всех этих других типов рака также. Это – новая парадигма: мы работаем, чтобы собрать эти молекулярные отклонения один за другим», говорит Кэмидж.