Пациенты с ожирением с метастатической меланомой, получающие таргетную или иммунную терапию, живут значительно дольше, чем пациенты с нормальным индексом массы тела (ИМТ), сообщают исследователи в исследовании, опубликованном в Lancet Oncology с участием 1918 пациентов в шести независимых клинических когортах.
Этот эффект, получивший название "Парадокс ожирения", в основном проявляется у мужчин, – сказала Дженнифер Маккуэйд, M.D., ведущий автор и преподаватель медицинской онкологии меланомы в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона Техасского университета.
"Мужчины с ожирением стабильно добивались большего успеха, чем мужчины с нормальным ИМТ, с почти удвоением общей выживаемости," Маккуэйд сказал. Исследователи не обнаружили существенных различий в выживаемости между женщинами с нормальным, избыточным весом или ожирением ИМТ.
"Вопрос в том, какой основной механизм вызывает это преимущество у мужчин с ожирением, и можем ли мы использовать его для улучшения результатов у пациентов с меланомой?" Маккуэйд сказал. "Одним из намеков может быть взаимодействие между ожирением, полом и исходами, которое ранее не обнаруживалось ни при одном раке."
Маккуэйд отметил, что давно известно, что женщины с метастатической меланомой имеют лучшие результаты по сравнению с мужчинами. В этом исследовании ожирение преодолело этот недостаток выживаемости для мужчин, что побудило исследователей взглянуть на возможное влияние половых гормонов на этот эффект.
Ассоциации не доказывают причинно-следственную связь, замечание исследователя, но указывают на новые области, требующие более глубокого изучения.
"Сообщение общественного здравоохранения не в том, что ожирение – это хорошо. Ожирение – доказанный фактор риска многих заболеваний," Маккуэйд сказал. "Даже в нашей популяции метастатической меланомы мы бы не стали предлагать пациентам намеренно набирать вес. Нам нужно выяснить, что является движущей силой этого парадокса, и научиться использовать эту информацию на благо всех наших пациентов."
По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение является известным фактором риска развития 13 типов рака, и оно должно превзойти курение как ведущую предотвратимую причину рака. Связь между ожирением и выживаемостью у пациентов, которые уже болеют раком, не так последовательна. Недавние исследования показали аналогичную выживаемость пациентов с ожирением и колоректальным раком или раком почек.
Ожирение – недостаток
Команда ожидала, что ожирение вредно для пациентов с меланомой, отчасти на основании исследований, в которых ожирение участвует в активации молекулярного пути, способствующего развитию рака, который называется IGF-1 / PI3K / AKT.
Они проанализировали связь между индексом массы тела (вес, деленный на рост) и выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS) в шести независимых когортах пациентов, получавших таргетную терапию, иммунотерапию или химиотерапию, в основных испытаниях, которые привели к одобрению FDA. этих препаратов.
В то время как преимущества в PFS и OS выявились в общем метаанализе всей группы, преимущество выживаемости, связанное с ожирением, было ограничено для мужчин, получавших таргетную или иммунотерапию, у мужчин с ожирением риск смерти был снижен на 47% по сравнению с мужчинами с нормальным состоянием. ИМТ.
Удвоение общей выживаемости у мужчин
Результаты 599 пациентов, получавших комбинированную таргетную терапию дабрафенибом (ингибитор BRAF) и траметинибом (ингибитор MEK), были:
Многопараметрический анализ, который включал такие факторы, как возраст, пол, стадия, бремя заболевания, определенные мутации и предшествующее лечение, показал, что ожирение по-прежнему улучшает ВБП и ОС по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ.
Команда проанализировала результаты по полу и обнаружила существенные различия только среди мужчин.
Напротив, женщины, например, имели общую медианную выживаемость не менее 33 месяцев, независимо от ИМТ.
Когорта валидации из 240 пациентов, получавших вемурафениб (ингибитор BRAF) и кобиметиниб (ингибитор MEK), дала аналогичные результаты.
Что касается иммунотерапии, в когорте (330 пациентов), получавших ингибиторы контрольных точек, блокирующих контрольную точку PD1 на Т-клетках или его лиганд PD-L1, результаты снова не показали различий между женщинами, но:
Группа пациентов, получавших ингибитор иммунных контрольных точек ипилимумаб (207 пациентов), показала аналогичные результаты. В двух когортах (541 пациент), получавших только химиотерапию дакарбазин, не было обнаружено эффекта ожирения.
Возможное соединение эстрогена
Исследователи изучают биологические факторы, которые могут принести пользу пациентам-мужчинам с ожирением. Ожирение связано с усилением воспаления, что может повысить эффективность препаратов, блокирующих контрольные точки, которые вызывают иммунный ответ против рака.
Половая специфика наблюдаемых различий указывает на потенциальный гормональный медиатор. Жировая (жировая) ткань вырабатывает фермент, называемый ароматазой, который превращает мужские гормоны, называемые андрогенами, в эстрогены, женские гормоны. Возможно, этого достаточно у полных мужчин, чтобы помочь им преодолеть какое-то препятствие на пути к большему выживанию, сказал Маккуэйд. Исследователи сотрудничают с исследователями из Пенсильванского университета, которые обнаружили, что включение очень специфического типа рецептора эстрогена при меланоме делает его уязвимым для иммунотерапии.
Команда доктора медицины Андерсона также изучает экспрессию генов, мутации и иммунный профиль для выявления потенциальных различий в меланоме у пациентов с ожирением и без него и разрабатывает доклинические модели.