Даже при самых лучших доступных методах лечения средняя выживаемость пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком простаты составляет всего два-три года. В связи с необходимостью более эффективных методов лечения для этих пациентов исследователи из онкологического центра VCU Massey и Института молекулярной медицины VCU (VIMM) разработали уникальный подход, в котором используются микроскопические пузырьки газа для доставки непосредственно к раку с комбинированной вирусной генной терапией. с экспериментальным препаратом, который нацелен на конкретный ген, вызывающий рост рака.
Это новое исследование, недавно опубликованное в журнале Oncotarget, является последним из длинного ряда исследований, проводимых Полом Б. Фишер, М.Ph., Ph.D., изучение использования вирусной генной терапии для лечения различных видов рака. В стратегии лечения используется роман "вирус терминатора рака" (CTV), который реплицируется исключительно в раковых клетках, доставляя специфичный для рака токсичный ген цитокина mda-7 / IL-24 непосредственно в опухоль. Исследователи добавили экспериментальный препарат, известный как BI-97D6, который нацелен на MCL-1 и другие члены семейства генов Bcl-2, которые защищают раковые клетки от терапевтических агентов, что приводит к усилению гибели клеток рака простаты, сохраняя при этом здоровые эпителиальные клетки простаты в доклинических условиях. эксперименты с участием продвинутых мышиных моделей рака простаты. Эта терапия убивала не только клетки в очаге первичной опухоли, но и в отдаленных метастазах "сторонний наблюдатель" противоопухолевая активность, обусловленная секретируемым белком MDA-7 / IL-24.
"Мы находимся на этапе нашего исследования, когда мы подтвердили эффективность этого подхода к комбинированному лечению на доклинических моделях животных, и теперь нам нужно определить его безопасность с помощью токсикологических и фармакологических исследований," – говорит Фишер, заведующая кафедрой исследований рака Тельмы Ньюмейер Корман, соруководитель исследовательской программы молекулярной генетики рака в VCU Massey, председатель факультета молекулярной генетики и генетики человека Медицинской школы VCU и директор Института молекулярной медицины VCU. "Мы надеемся, что это исследование завершится разработкой фазы 1 клинического испытания, которое проверит безопасность этого нового подхода и потенциально приведет к новой эффективной терапии распространенного рака простаты."
Когда вирусы атакуют своих хозяев, они вводят свой генетический материал в хозяйскую клетку. Этот процесс захватывает клетку, чтобы произвести больше копий вируса. CTV, использованное в исследовании, Ad.tCCN1-CTV-m7, представляет собой модифицированный аденовирус – тип вируса, который обычно вызывает легкие респираторные инфекции. Ученые удалили гены, контролирующие репликацию вируса и вызывающие заболевание, и добавили часть контролирующего элемента гена, известного как CCN1, чтобы вирус селективно реплицировался в раковых клетках. Затем ученые сконструировали вирус, чтобы доставить ген mda-7 / IL-24, вызывающий подавление опухоли и индуцирующий гибель клеток, в раковые клетки, создавая CTV. Поскольку CTV продолжает реплицироваться, он заставляет клетки производить и секретировать mda-7 / IL-24.
Ген mda-7 / IL-24 был первоначально открыт Фишером, который показал в предыдущих исследованиях, что он предотвращает рост опухоли и ингибирует образование кровеносных сосудов опухоли, способствует противоопухолевому иммунному эффекту и стимулирует форму самоубийства клеток, известную как апоптоз. Также было показано, что этот ген взаимодействует с другими видами лечения рака. В настоящем исследовании ученые продемонстрировали, что препарат BI-97D6 увеличивает гибель раковых клеток, вызванную mda-7 / IL-24, а также помогает защититься от устойчивости к вирусной генной терапии.
Решающее значение для терапии имеет метод скрытой доставки, известный как нацеленное ультразвуком уничтожение микропузырьков (UTMD). При введении непосредственно в кровоток CTV может попасть в печень или быть удаленным иммунной системой организма. UTMD использует микроскопические пузырьки, наполненные газом, которые можно сочетать с вирусной терапией, терапевтическими генами и белками, а также средствами визуализации. Пузырьки высвобождаются специфично для сайта и мишени с помощью ультразвука и, при соответствующей модификации терапевтического вируса, могут быть визуализированы в режиме реального времени для отслеживания доставки CTV в опухоль. Фишер и его коллеги являются первопроходцами в этом подходе и уже сообщили об успехах в доклинических экспериментах с использованием технологии UTMD и генной терапии mda-7 / IL-24 на моделях рака простаты и колоректального рака. UTMD также использовался в других местах в клинических испытаниях терапии для пациентов с сердечными заболеваниями.
"Этот подход обещает лечить множество различных видов рака ," говорит Фишер. "Наша команда сотрудничает с исследователями из Massey и других организаций, чтобы продвинуть это исследование вперед. Мы даже планируем открыть в следующем году фазу 1 клинического исследования, в котором будет тестироваться другой CTV, экспрессирующий mda-7 / IL-24, у пациентов с рецидивирующим раком головного мозга."